艾滋病治疗进展评析:我们是否接近治愈?
发布日期:2019-07-12 10:01:57 来源:中华医学信息导报 作者:中国医学科学院北京协和医院感染内科 李太生 浏览次数:


李太生


艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种慢性传染病,其特征为HIV特异性攻击CD4+T淋巴细胞,造成人体免疫系统的破坏,导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生。自1981年美国报道首例AIDS患者至今,科学家在AIDS的研究方面取得了举世瞩目的成就,从1996年鸡尾酒疗法的诞生,到被称为“治愈”的“柏林患者”和“伦敦患者”的出现,再到抗HIV及针对CD4细胞的广谱中和抗体的研发,不断为AIDS的治疗带来新的方向和希望。

 

AIDS流行病学数据

自1981年以来,HIV以惊人的速度蔓延全球,目前已有200 多个国家和地区受到AIDS的严重威胁,全球共有7610万例感染HIV,其中3500万例死于AIDS 相关疾病。截至2017年底,联合国艾滋病规划署估计全球有3690万(3110万~4390万)例感染HIV,2170万(1910万~2260 万)例接受治疗,2017年有180 万(140万~240万)新感染HIV 患者生存, 94 万( 67 万~ 130 万)例死于AIDS相关疾病。自1985年北京协和医院报道第一例AIDS患者以来,据中国疾控中心、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合评估,截至2018年9月底,我国报告存活HIV感染者及AIDS患者约85万例,死亡约26万例,2018年新发HIV感染者约8万例,截至2018年底,我国存活HIV感染者约125万例, 全人群感染率约为9.0/万。虽然与其他国家相比,我国AIDS疫情处于低流行水平,但每年新发感染数目仍居高不下(2014年约4.5万例、2016年约5.4万例), 严重威胁国民健康。中国AIDS 的流行趋势已从最开始的散发期(1985—1988年)、局部流行期(1989—1994年),转变为广泛流行期(1995年至今)。主要传播途径也由最开始的血液传播转变为性传播。

 

HIV的发现及其致病的免疫病理机制

1983年法国巴斯德研究所的科学家首次从一位淋巴结病变患者体内分离到一种含逆转录酶的病毒。随后,美国科学家也于1984年从AIDS 患者体内分离到人类逆转录病毒,最终通过多项研究证实,该病毒属于慢病毒家族中逆转录病毒组。1986年国际病毒分类委员会将其命名为人类免疫缺陷病毒,即HIV。1984年底,法国巴斯德研究所的研究者成功克隆了HIV,揭示了其基因序列的奥秘。HIV的基因组长约9.8 kb, 包括3个结构基因和6个调节基因,及带有编码病毒蛋白的开放读码框。在研究H I V特异性地与CD4 +T 细胞结合的过程中,发现存在另一种H I V的细胞受体,直到1996年研究者确定细胞趋化因子受体CXCR4和CCR5分别为HIV入侵靶细胞的重要辅助受体,与CD4共同介导H I V在细胞表面的吸附和穿入。随后CCR5Δ32基因突变个体的发现证实,CCR5在HIV 感染机体细胞的过程中发挥重要作用。

HIV 作为人类AIDS 的病原体, 既往认为其感染后造成机体的主要免疫病理改变为CD4 +T淋巴细胞数量及功能的改变,但随着抗病毒治疗的推广,许多HIV感染者体内病毒得到有效控制、免疫得到重建, 可长期存活,但非AIDS相关疾病却成为影响H I V感染者生命质量的新问题,经典的CD4+T 淋巴细胞减少学说很难解释非AI DS相关疾病的发生发展。近来对HIV感染免疫病理机制的研究发现,细胞的异常免疫激活不仅是AI DS相关免疫功能障碍发生的主要因素,还会增加HIV 感染者,特别是CD4+T淋巴细胞小于200个/μl的AIDS患者, 非AIDS相关疾病的发病风险。目前免疫激活可能是AIDS患者独立于H I V复制的致病机制之一,但机制尚不明确,可能与C D 4 +T淋巴细胞促炎症因子分泌、胃肠道微生物产物易位、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒共感染及各种机会性感染、非抗原特异性淋巴细胞促炎症因子分泌、调节性T淋巴细胞耗竭或者功能障碍等因素相关。

 

HAART治疗及免疫重建

高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART) 俗称鸡尾酒疗法,最初由何大一先生于1996 年提出。1997年法国的Autran教授证实,有效的抗病毒治疗后, AIDS患者被HIV破坏的免疫功能可以得到成功重建, 患者能够长期存活, 从而改变了AIDS 免疫功能破坏是不可逆转的传统观点, 直至今日, HAART仍是针对HIV 感染的最主要的有效治疗方法。HAART的目标为通过最大程度抑制病毒复制、重建或改善免疫功能、减少异常免疫激活, 降低H I V感染的发病率和病死率,并减少非AI DS相关疾病的发病率和病死率。自1987年第一个抗H I V药物齐多夫定用于临床以来,抗病毒药物的研发取得了巨大进步。目前已有6 大类30多种药物通过美国食品药品监督管理局认证,分别为核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(NRTIs/NtRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs) 、融合抑制剂(FIs) 、整合酶抑制剂(INSTIs) 和CCR5 抑制剂。国内有NRTIs / NtRTIs 、NNRTIs、PIs、INSTIs及FIs。

我国的HAART 开始于1999年底,在临床上的广泛使用始于2003年,主要得益于国家免费治疗的开展。随着抗病毒治疗在我国的广泛开展,多个艾滋病防治示范基地在全国成立,一批有一定水平的AIDS 防治队伍已经建立。2005年, 由国内AIDS 治疗专家编写的《中国艾滋病诊疗指南》由卫生部对外发布,填补了此领域的空白, 并于2011 年、2015 年、2018年进行了更新,规范了AIDS的诊治,提高了全国的整体治疗水平。《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》提出, 成人及青年人HAART 治疗开始时机为“无论CD4+T细胞水平高低, 一旦确诊H I V感染, 且患者无严重机会性感染及慢性疾病急性发作期,可考虑启动HAART 并终身治疗。” 初治方案为2 种NRTIs 类骨干药物联合第三类药物,第三类药物可选择NNRTIs或增效PIs或INSTIs。

 

免疫抑制治疗

既往研究发现,异常的免疫激活可能是影响HAART治疗效果和非AIDS相关重要脏器并发症的原因。因此,近些年AIDS治疗领域逐渐开始重视应用免疫抑制或调节药物降低免疫激活水平,但该治疗策略仍不成熟,主要原因是目前的HAART治疗可间接降低免疫激活水平,人们对可能会导致免疫缺陷加重的免疫抑制剂的使用有顾虑。更重要的是,目前针对HIV相关的慢性异常激活的确切分子机制尚缺乏了解,无法针对其中的免疫靶点设计相应的干预措施。国内外已经尝试应用环孢素A、糖皮质激素、羟氯喹、氯喹、羟基脲、他汀类药物、雷公藤等免疫抑制或调节药物在HAART基础上调节HIV相关的免疫激活,但是尚未取得令人振奋的结果,其有效性及安全性均需要深入探讨。

 

HIV疫苗

HAART只能控制病毒,不能彻底清除病毒,因此,研制安全有效的疫苗是预防HIV感染和控制HIV传播的重要手段之一, 也一直是AIDS研究领域的最大挑战。HIV特异性的CD8+T细胞在直接抗击HIV中起主导作用, CD4+T细胞主要辅助CD8+T细胞和B细胞分化成熟和增殖。病毒包膜蛋白上存在保守的中和表位,这些表位的相应抗体具有较好的中和保护能力。因此,刺激机体产生HIV特异性CD4+与CD8+T细胞和病毒包膜蛋白中和抗体是HIV疫苗研究的关键所在。然而,由于HIV基因变异速度快、体外存活时间短、疫苗研制成本高昂等原因,HIV的疫苗研究一直无法取得突破性进展。HIV疫苗研发已有30多年,国内外科学家不断尝试研发出能够诱导出广谱中和抗体和特异T细胞毒性的疫苗,遗憾的是前期的疫苗研发在临床试验中阶段屡屡受挫,至今尚无能够阻断和清除HIV感染的疫苗诞生。但可以肯定的是, HIV疫苗仍将是AIDS防治研究的最终突破口。


CCR5Δ32/Δ32异基因骨髓造血干细胞移植术治疗HIV/AIDS

2009年国际顶级期刊NEJM 报道了全球首例被“治愈”的“柏林患者”,给AIDS治疗带来了新的希望和方向,经科学家们不断尝试,十年后的2019年3 月6日国际顶级期刊Nature 杂志报道了“伦敦患者”,该患者经过类似“柏林患者”的治疗后, 体内持续18个月无病毒复制, 被誉为“全球第二例被治愈的艾滋病患者”,引起了学术界不小的轰动。虽然两例HIV感染患者在移植前的抗病毒治疗方案、恶性肿瘤的化疗方案、骨髓移植的预处理方案等方面有差异,但他们都找到了配型相符且拥有CCR5Δ32纯合子基因突变(CCR5是HIV识别靶细胞的重要辅助受体,突变后HIV将无法识别靶细胞)的骨髓捐献者, 移植后未出现严重的移植物抗宿主病,且他们体内嗜CXCR4 (HIV识别攻击靶细胞的另一辅助受体)的HIV病毒株始终未活跃复制。这两位患者非常幸运, 既能找到配型相符的骨髓捐献者,同时捐献者又携带罕见的CCR5Δ32纯合子基因突变(白种人的突变率约为1%),使得新生的免疫细胞就像披上了一件“隐身衣”,HIV很难找到攻击的目标,于是无法侵入细胞内复制,最终达到清除病毒的效果。两位患者的成功经历让很多AIDS患者看到了“治愈”的希望,但是在兴奋之余,我们需要客观地理解和对待他们的成功。首先,CCR5Δ32纯合子突变基因在全球人群中概率低,不同人种中分布不均衡,即使携带CCR5Δ32/Δ32概率最高的白种人,也仅仅1%左右。骨髓配型成功的概率约为0.000 01,两种因素叠加的概率为0.000 000 1。这种极低的成功概率让广大HIV 感染患者复制“柏林患者”的希望渺茫。其次,嗜CXCR4的HIV病毒株在不同病毒亚型及不同地区HIV感染者中比例不同, CCR5Δ32/Δ32异基因骨髓造血干细胞移植很难保证停用抗病毒药物后嗜CXCR4的HIV病毒不复制,使得CCR5Δ 3 2突变基因的保护作用(抵抗HIV 入侵)消失。最后,骨髓移植的治疗费用非常高昂,相比之下,当前随着新的高效低毒的抗病毒药物不断研发,方案成熟的HAART同样可以把病毒控制在极低水平,让HIV感染者长期有质量地生活。虽然临床实践中复制“柏林患者”的成功难以推广,但依然可从中得到启发,HIV识别的辅助受体可以成为治疗或干预靶点,使健康的免疫细胞披上“隐身衣”, 躲避HIV的攻击,为AIDS的治疗提供新的思路。

 

抗HIV中和抗体

近年来, 随着抗体大规模筛选和制备技术的突破性进展, 大批具有高效广谱中和活性的HIV特异性单克隆抗体不断涌现, 根据其在病毒上作用位点的不同将目前已有的广谱中和抗体分为以下五类: ( 1 ) 针对CD4 结合表位:病毒表面较为保守的构象性位点,包括最早期的b12,以及稍后的VRC01 、VRC07 、NIH45 - 46 和3BNC117 。( 2 ) 针对第一及第二可变区: 识别包膜抗原Env 三聚体的第一及第二可变区域, 如P G9 、PG16 、CH01 - 04 、PGT141 - 145 和PGDM1400 。( 3 ) 针对第三可变区: 包括PGT121-123、PGT125-131、PGT135 、10 - 10 74 及2G12 。(4) 针对gp120 / gp41 交界区域: 如P GT151 、35O22 及8ANC195 。( 5 )针对近膜侧外部区,这也是病毒蛋白gp41 的一个高度保守区域,对于病毒融合的过程至关重要,针对此位点的中和抗体包括早期的2F5 及4E10 , 以及稍晚出现的10E8 。上述作用于包膜蛋白的中和抗体大部分处于临床前研究的不同阶段,少数已开展了临床研究。其中,针对CD 4 经典结合位点的广谱中和抗体VRC01 及3BNC117 完成了Ⅰ 期临床试验,证实其在感染及未感染人群中均具有良好耐受性;3BNC11 7还展现了良好的体内抗病毒活性。然而,不论是VRC01还是3BNC117,在经治人群的停药研究中,均因中和抗体耐药突变病毒株的选择积累而制约了其抗病毒效力, 出现了抗病毒停药后病毒载量的迅速反弹。

 

针对CD4细胞的广谱中和抗体

由于针对病毒结构的中和抗体很难避免诱导耐药突变的先天短板,能够结合游离病毒、靶定并清除感染后宿主细胞的广谱中和抗体开始逐渐被考虑为慢性H I V 感染的治疗选择之一。UB - 421 是一种针对CD4 细胞的广谱中和抗体, 由中国台湾地区的一家制药公司研发,此次发表的临床试验亦有美国国立卫生研究院的参与。与针对病毒结构的中和抗体不同,它主要作用于人CD4 细胞上的HIV结合位点。2019 年4月18日发表于NEJM 的UB- 421 中和抗体Ⅱ期临床试验结果显示,将其单药用于长期抗病毒治疗获得了良好的病毒学应答(血浆病毒载量持续低于400 cp/ml)和相对稳定的CD4淋巴细胞计数。作为单药控制ATI后病毒反弹的短期尝试,UB-421 的试验结果无疑是亮眼而振奋人心的,在HIV清除及功能性治愈领域迈出了重要的一步,也使得人们对于它在HIV感染人群中长期应用的表现尤为期待。

事实上,UB-421并不是第一个出现的抗CD4 中和抗体。2018年Emu等在NEJM 发表了一项Ⅲ期临床试验,探索了CD4 特异性抗体ibalizumab(TNX- 355、Hu5A8)联合抗病毒治疗在多重耐药HIV感染者中的治疗效果。ibalizumab是针对人CD4 分子D2区域的特异性单克隆抗体,它与CD4 分子亲和力高, 能够有效阻断HIV-1结合进入宿主细胞, Emu等人的研究表明,对于多重耐药的HIV感染, 联合ibalizumab治疗在病毒学控制上具有一定的价值。但少数研究发现,包膜蛋白V5区域突变的病毒株对于ibalizumab具有天然耐药性,且其突变率随着ibalizumab的使用似乎有逐渐增加的趋势,单独使用时尤为明显。UB - 421 作为针对人CD4 分子D1区域的单克隆抗体,极有可能存在与ibalizumab类似的耐药风险,这一点也有待于更长期的临床研究明确。此外, 尽管UB-421的应用在一定程度上抑制了血浆病毒反弹,随着抗病毒药物停药时间的延长, 受试者的外周血C D 8 细胞计数明显上升,显著高于停药前水平。据此推断, CD4 / CD8 比值也必然明显下降。作为体内免疫炎症和免疫激活的重要指标,CD8细胞计数和CD4/CD8 比值的这一变化,很有可能预示了潜在的免疫炎症危机。我们对于UB-421单药长期应用的前景隐隐担心。毕竟,UB-421 的主要作用机制在于阻断HIV病毒与CD4 分子的结合,对于游离病毒以及病毒诱发的持久炎症缺乏有效控制机制。

 

小结

从1981年世界报道首例HIV感染至今,科学家对AIDS治疗领域的研究和探索已走过38年历程,长期抗病毒治疗能够有效控制感染者体内的病毒复制、延缓疾病进展、显著改善临床预后,但因受限于潜伏病毒储存库的持续存在,目前的药物治疗尚无法完全根除HIV感染。尽管“柏林患者”和“伦敦患者” 的出现、中和抗体的研发等让AIDS的治疗向前迈出了重要的一步,但要达到根除HIV、实现停药无病毒复制的治疗目标仍需进一步探索和研究,望广大医务人员继续努力,获得更多临床与基础研究的重要发现,为AIDS患者的治疗提供更多的选择和方向。

(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第12期)



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