抑郁障碍是严重危害人类健康的疾病，不仅对患者本人造成了极大的身心损害，且对其家庭和社会都造成了重大影响。针对目前抑郁障碍发病机制不明确、诊断识别率低、治疗效果欠佳等问题，重庆医科大学附属第一医院的谢鹏带领团队开展了“抑郁障碍的临床应用基础研究”，耗时10余年对抑郁障碍发病机制与诊治进行了系列研究，率先提出肠道微生物紊乱是导致抑郁新的病因，提出儿童青少年抑郁障碍分层优化治疗的新策略，系统构建了符合中国抑郁障碍人群的疾病蛋白、代谢标志物谱，成功建立生物标志物辅助的抑郁障碍全程量化诊疗系统，提出抑郁障碍奖罚神经环路失衡理论，明确内侧眶额叶和外侧前额皮质抑郁症治疗的重要潜在靶点，系列研究成果在全国多家医院推广培训，取得了良好的社会效益。“抑郁障碍的临床应用基础研究”荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

　　创新点1. 发现肠道微生物紊乱是导致抑郁新的病因

项目组经过研究明确，肠道微生物组可通过“微生物-肠-脑”轴影响脑功能与行为，是导致抑郁新的病因，以此为靶点开发出新的抗抑郁化合物并成功向临床转化。（1）项目组通过构建抑郁的外周代谢表征，挖掘出抑郁障碍会伴有显著的微生物源代谢紊乱这一重要新线索。（2）项目组首次将抑郁表型从人传递到无菌动物，提出抑郁症新的病因和机制，后续研究在种的层级进一步找到了引发抑郁症的特定肠道菌群。（3）项目组通过科学研究发现肠道微生物源肽聚糖可以调控溶菌酶在致密核心囊泡中的分拣以促进共生，维持肠道微生态平衡，阐明肠道微生物可通过炎性小体通路导致抑郁行为的发生。（4）项目组发现先导化合物D1在抑郁症患者血浆、人源化抑郁小鼠血清及海马表达降低，进而证实直接补充D1或调控D1可起到抗抑郁的作用。

　　创新点2.提出儿童青少年抑郁障碍的分层优化治疗策略

　　项目组利用大数据网络荟萃分析方法，系统评价多种治疗方案对儿童青少年抑郁障碍的疗效、安全性和自杀风险，提出了分层优化治疗策略。（1）项目组通过比较9种心理治疗和4种心理对照对儿童青少年抑郁障碍的有效性和依从性发现，认知行为治疗和人际关系治疗在儿童青少年抑郁障碍的所有心理治疗中有效性和依从性最好。（2）项目组通过比较14种抗抑郁药对儿童青少年抑郁障碍的有效性和安全性发现，除氟西汀外，大多数抗抑郁药对儿童青少年患者疗效不确切且可能增加自杀风险。（3）项目组比较抗抑郁药物5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI）在治疗青少年抑郁共病精神活性物质依赖患者的疗效和安全性，发现SSRI能缓解共病患者的抑郁情绪，但不能改善其物质依赖的症状。（4）项目组比较9种不同治疗方案对难治性儿童青少年抑郁的疗效和安全性，发现难治性抑郁的治愈率为46%，且SSRI联合认知行为治疗的疗效优于SSRI单药治疗。

　　创新点3.建立抑郁障碍全程量化治疗方案

在诊断标志物研究方面，项目组发现了系列具有重要临床诊断价值的生物标志物，包括尿液代谢标志物、蛋白标志物、新型的血浆代谢标志物；还鉴定出5种与抑郁障碍高度相关的微RNA，为郁抑障碍提供了新型诊断标志物。项目组还对诊断标志物进行了优化，提出“联合代谢组学”的诊断新理念。基于前期卒中后抑郁诊断标志物的相关信号通路，项目组预测神经营养剂可能具有抗抑郁效应，并进一步在社会挫败抑郁模型中证实银杏二萜内酯具有良好的抗抑郁效果。基于以上研究，项目组系统构建符合中国抑郁障碍人群疾病特征的影像、蛋白及代谢标志物谱系，成功应用于建立抑郁障碍的全程量化诊疗评估系统，为抑郁障碍的精准医疗奠定了基础。

　　创新点4.提出奖罚神经环路失衡是抑郁症的重要病因之一

项目组基于近千例被试者脑部功能磁共振成像（functional magnetic resonanceimaging，fMRI）数据集，对抑郁症患者和对照受试者的全脑静息状态功能网络进行对比，首次精准定位出体素级别的抑郁症患者异常脑功能连接，发现抑郁症患者内侧眶额叶皮质与海马旁、颞叶区的功能连接明显减弱（脑奖赏环路），而外侧前额皮质与楔前叶、角回、颞中回连接明显增强（脑惩罚环路），进而提出奖罚神经环路失衡是抑郁症的重要病因之一。抑郁症患者沉浸特质是指患者将注意力集中于自己的抑郁状态，项目组通过分析抑郁症患者和对照受试者沉浸特质相关的fMRI数据，发现抑郁症患者前额叶存在显著萎缩，且和沉浸特质存在显著负相关，因而提出前额叶是抑郁症患者沉浸特质相关脑区。基于静息态fMRI对比不同预后抑郁症患者脑部功能连接，项目组提出静息态fMRI可辅助诊断难治性抑郁症，进一步研究提出fMRI可用于抑郁症的鉴别诊断。

项目研究成果引起了全球关注，被写入多个国际权威指南，在全球40余个国家进行广泛应用，指导临床实践，规范了儿童青少年抗抑郁治疗。项目组关于儿童青少年抑郁的治疗新策略——氟西汀是治疗儿童青少年抑郁唯一有效推荐药物的中国新方案，获FDA采纳，在全球广泛推广。2014年FDA推荐氟西汀及及艾司西酞普兰作为儿童青少年抑郁的治疗推荐药物，2016年项目组研究成果发表后，130余家国际媒体第一时间进行了跟踪报道，引起全球重点关注，剑桥、哈佛、牛津等大学的200余家研究机构纷纷予以重点引用，2018年FDA据此对儿童青少年抑郁治疗用药推荐进行了更新：“Only Prozac is approved for use in treating MDD in pediatric patients.（氟西汀是治疗儿童青少年抑郁唯一有效推荐药物）”使儿童青少年抑郁的治疗更加科学和合理。抑郁障碍的全程量化治疗方案研究成果，被国际三大抑郁障碍治疗指南之一的《加拿大焦虑与心境障碍治疗网络/国际双相障碍学会双相障碍治疗指南（2016）》和中华医学会精神医学分会《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》收录。依据研究内容，项目组牵头制定了《中国脑卒中合理用药指导规范》《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》《神经系统常见疾病伴抑郁诊治指南》《常见神经疾病伴发焦虑诊疗专家共识》等。项目组积极组织全国巡讲及基层医师培训，研究成果在全国多家医院进行推广。项目的原创成果成功实现了临床转化，社会效益和经济效益显著。（整理：左舒颖）

（摘自《中华医学信息导报》2020年第35卷第12期）