妇科肿瘤学2020年研究进展
发布日期:2021-01-12 15:06:05 来源:中华医学信息导报 作者:陆军军医大学西南医院妇产科 梁小龙 梁志清 浏览次数:

梁志清


2020年,妇科肿瘤领域的研究取得了突飞猛进的发展。在精准诊断方面,分子遗传学领域取得了重要进展,包括卵巢癌同源重组缺陷等遗传基因特征指标的优化、子宫内膜癌分子分型,同时建立了基于中国人群的卵巢癌精准检测与预测模型。在靶向-免疫治疗方面,靶向治疗领域进展最多的是卵巢癌治疗,多项聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly-ADP-ribosomal polymerase,PARP)抑制剂临床研究取得进展。抗血管生成剂联合化疗或免疫治疗在宫颈癌治疗中显示了安全性和有效性。抗程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)单抗广泛应用于肿瘤治疗领域,在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌治疗中均表现出较好的应用前景。本文将围绕2020年三大妇科恶性肿瘤领域的重要进展进行总结。


 基因检测与分子诊断

卵巢癌病理和遗传异质性特征:最新研究从分子、细胞到病理阐释了卵巢癌的遗传基因特点及病理改变,涉及代谢组学、转录组学和基因组学等领域。研究人员采用完整输卵管的连续切片及二代测序技术,提示输卵管癌与卵巢癌、原发性腹膜癌遗传突变频率相似,揭示输卵管伞组织有一个富含肿瘤促进基因的BRCA1突变亚群,大幅提升了输卵管癌的早期诊断率;对卵巢癌组织的BRCA基因检测已经使12%的潜在患者有资格接受PARP抑制剂治疗,组织检测是一种可行且经济的BRCA突变状态筛选方式;卵巢癌新辅助化疗后基因组特征(代谢组学和转录组学)常发生改变,提示高级别浆液性卵巢癌的遗传和代谢组学具有多样性特征,了解这一特性将有助于指导治疗决策。

基于中国人群的卵巢癌基因特征谱:卵巢癌精准治疗离不开新靶点的发现,而新靶点的发现则依赖于基因变异特征谱的识别,以往卵巢癌的遗传信息数据库建立多依赖高加索人群数据,中国卵巢癌患者人群相关研究甚少。2020年美国妇科肿瘤学会年会有3项来自中国的研究:(1)研究揭示了上皮性卵巢癌患者HRR和MMR基因胚系和体系的突变频谱、相关遗传性基因突变情况以及BRCA 1/2和其他HRR基因突变在中国卵巢癌患者中的治疗意义;(2)绘制了中国卵巢癌患者人群的基因突变特征图谱,有利于筛选诊疗及预后相关标志分子;(3)通过对肿瘤基因组计划库的数据挖掘,SVM分类模型识别出10个与铂耐药相关的基因变异,建立了基于化疗耐药相关基因的卵巢癌进展预测模型,为后续探讨铂敏感与预后关系的机制提供方向。

子宫内膜癌进入分子分型阶段:子宫内膜癌是生物遗传学和临床特征均存在显著异质性的一类肿瘤。侵袭性高的亚型通常在晚期才被诊断,故尽早识别高风险的患者具有重要意义。研究表明,子宫内膜癌患者应尽早进行二代测序检测,了解肿瘤的异质性以预判患者的预后、预测对常规疗法的应答以及指导靶向药物选择;应用超高深度测序检测新诊断子宫内膜癌患者外周血游离DNA突变,发现其突变率与疾病负担和肿瘤类型有关,术后发现的突变阳性可能提示预后不良。因此,对保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者,行保守治疗前对子宫内膜癌进行分子分型可以预测患者发生进展的风险并指导用药。

另外,最新的一项研究针对子宫内膜浆液性癌的同源重组修复缺陷检测提示:子宫内膜浆液性癌和高级别浆液性卵巢癌同源重组基因的突变频率无显著差异,为未来在子宫内膜浆液性癌患者中的同源重组修复缺陷检测和靶向治疗奠定了理论基础。

随着对子宫内膜癌分子遗传学研究的不断深入,子宫内膜癌全面进入分子分型阶段,其治疗方式也已迈向精准治疗时代。


 常规治疗进展

子宫颈癌

微创与开腹之争 继2018年NEJM发表LACC研究结果后,2020年1月,JAMA Oncology发表了一项荟萃分析:早期宫颈癌微创与开腹手术相比,微创手术后患者复发或死亡整体风险增加。但该分析仍未进行分层分析,且排他性地纳入部分文献,其结果尚有争议。国内最近的相关回顾性分析数据显示,如采用经阴道路径切断和关闭阴道,也许可以避免LACC试验结局的重演。而美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究显示:在保留生育功能的早期宫颈癌患者中微创与开腹广泛宫颈切除术的生存结局相似。微创与开腹之争仍在持续发酵,但在新研究结论出炉以前,我们应当尊重现有研究结果,更加全面且客观地分析宫颈癌腹腔镜手术治疗中存在的问题。在临床实践中我们不应单纯地放弃微创手术,而应更加着眼于肿瘤治疗无瘤原则基础上临床技术的改进与提升。

淋巴结切除与预后  淋巴结转移是影响宫颈癌预后的独立因素,相关单中心回顾研究发现,对于接受了标准化根治性手术的ⅠB~ⅡA期宫颈鳞癌患者,淋巴结切除数目并不是影响患者复发和生存的独立危险因素,而基于阳性淋巴结个数的预测最为准确。该研究提示早期宫颈癌单纯依靠扩大手术范围获取更多的淋巴结数目不能使患者生存获益,真正需要切除的是已经发生转移的淋巴结。

子宫内膜癌

微创手术与前哨淋巴结微创手术:Ⅰ~Ⅲ期子宫内膜癌患者进行微创手术与分期的比率高于既往的研究,且围手术期并发症发生率更低,子宫内膜浆液性癌无进展生存(progression-freesurvival,PFS)和总生存(overall survival,OS)在微创和开腹手术组间无明显差异,微创手术应当作为一项标准治疗(SGO-COR研究)。前哨淋巴结:子宫内膜癌SENTOR研究显示,前哨淋巴结活检在高级别子宫内膜癌的诊断准确率高,有望在淋巴结转移高风险的患者中替代淋巴结清扫术。另外,在子宫内膜癌前哨淋巴结活检中,存在孤立肿瘤细胞和微转移灶的临床特征,孤立肿瘤细胞或淋巴结微转移与肿瘤浸润深度密切相关,但与无复发生存或OS无关。

子宫内膜癌保留生育的治疗 对符合条件的早期子宫内膜腺癌患者,采用宫腔镜下病灶切除加大剂量孕激素治疗,其完全缓解率可达75%左右,对于难治性子宫内膜腺癌可以加用二甲双胍或达英-35,可望提高完全缓解率。

卵巢癌

淋巴结切除  卵巢癌初次手术达到肉眼无残留是基石,对于晚期卵巢癌是否需要系统切除淋巴结,LION研究的结论认为接受了完全切除且术前和术中评估淋巴结正常者,行系统性淋巴结切除术并不能延长患者的OS或PFS。但新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南关于晚期卵巢癌内容并未采纳该研究结果,是否需要接受淋巴结切除并没有给出确切的意见,提出了盆腔以上病灶≤20mm(ⅢB期)时应该行系统性淋巴结切除的观点。

复发再次减瘤  关于铂敏感复发卵巢癌是否需要再次减瘤,GOG0213研究显示:铂敏感复发,手术加化疗相比单纯化疗无生存受益。这一结论颠覆了传统认知,但新版NCCN指南并未采纳。而在2020年欧洲肿瘤内科学会大会上有关DESKTOPⅢ和来自国内的临床研究显示,对于经充分评估能进行复发病灶减灭达R0者,再次手术可以使复发患者的PFS和OS受益。

化疗  研究显示卵巢癌周剂量密集型化疗方案(ICON8研究)并未改善患者PFS和OS,非铂类细胞凋亡诱导剂曲贝替定+脂质体阿霉素(PLD)序贯铂类方案与卡铂+PLD方案相比未延长OS,且不良事件发生率更高(INOVATYON研究),表明铂类为基础的3周间隔化疗仍是复发卵巢癌的标准治疗方案。


 靶向-免疫治疗

卵巢癌

PARP抑制剂  SOLO-1研究公布了5年随访数据,奥拉帕利一线维持治疗可使部分BRCA突变患者5年无复发,中位PFS达到56个月,疾病进展或死亡风险降低67%。PRIMA、PAOLA-1两项研究结果也提示初治浆液性高级别卵巢癌患者,一线维持治疗能显著延长PFS,尼拉帕利NORA3期试验取得阳性结果,其在铂类敏感卵巢癌患者一线维持治疗效果更佳。2020 NCCNv1版的卵巢癌指南提倡,在传统手术、化疗基础上加入维持治疗,形成三位一体的综合治疗模式,有条件的患者可以采用一线维持治疗。尼拉帕利加贝伐珠单抗用于铂类联合贝伐珠单抗一线治疗后的晚期卵巢癌(OVARIOⅡ期研究),中位PFS未达到。

免疫治疗  化疗联合PD-1免疫治疗初步研究显示:在前期化疗方案中加入纳武单抗有望提高PFS,起效的潜在机制是肿瘤微环境出现有利转变。Ⅰ/Ⅱ期研究:Durvalumab+脂质体阿霉素联合治疗改善了铂耐药复发卵巢癌患者PFS,具有可耐受的安全性,然而其客观缓解率(objective response rate,ORR)仅9%。

其他的免疫治疗,CAR-T细胞在治疗高级别浆液性卵巢癌的Ⅰ期研究中表现出潜在的临床应用前景,且计划联合PD-1抑制剂来增强其治疗的持久性。Vigil疫苗用于晚期卵巢癌前线维持治疗方案耐受性良好,无复发生存呈现获益趋势,其中BRCA1和BRCA2野生型患者有显著获益。免疫调节剂治疗的Ⅱ期研究显示:腹膜内或皮下注射IL-15超激动剂(N-803)可激活自然杀伤细胞并靶向杀死卵巢癌细胞,将打开免疫调节剂临床应用的新局面。

子宫颈癌

放化疗联合帕博利珠单抗治疗局部晚期宫颈癌的Ⅱ期随机研究共获得52例患者的完整安全性数据,证实了盆腔放疗加PD-1治疗的安全性和可行性,目前研究仍在入组过程中。国产PD-1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中展现出了较好的抗肿瘤活性和可控毒性。PD-1单抗Balstilimab单药或联合CTLA-4单抗Zalifrelimab用于复发/转移性宫颈癌,展现出可观的有效性和较好的耐受性。

子宫内膜癌

靶向治疗  HER2单抗联合卡铂-紫杉醇治疗HER2过表达晚期/复发性子宫内膜浆液性癌的随机Ⅱ期试验,结果显示患者的PFS和OS有提高,其中初治的Ⅲ~Ⅳ期患者获益最大。KARS突变肿瘤的口服药物Wee1抑制剂Adavosertib 在复发性子宫内膜浆液性癌的治疗中初见疗效:21例患者进行疗效评估,ORR为30%。因此,根据分子分型可能有助于识别能从靶向治疗中获益的患病群体。

免疫治疗  PD-1单抗Dostarlimab用于错配修复缺陷dMMR型晚期子宫内膜癌患者的疗效和安全性初显。

  联合治疗  PARP抑制剂他拉唑帕尼(Talazoparib)联合PD-L1抑制剂阿维单抗(Avelumab)在微卫星稳定的复发性/持续性子宫内膜癌患者中的Ⅱ期研究,初期的ORR为5.5%。在经多线治疗的复发性子宫内膜癌患者中,卡博替尼联合纳武单抗可以提高患者PFS。对于晚期或复发子宫内膜癌患者,帕博利珠单抗联合卡铂、紫杉醇可显著改善患者ORR,预期毒性在安全范围。


 未来展望

  随着肿瘤遗传学和生物工程学的进展,未来研究将针对妇科肿瘤的早期诊断、治疗开发有效的新策略和模式,以提高肿瘤患者的疗效,改善患者的生存质量。

  (摘自《中华医学信息导报》2020年第35卷第24期)



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