2020年肠道微生态在消化病学领域的重要进展
发布日期:2021-01-08 09:36:33 来源:中华医学信息导报 作者:天津医科大学总医院消化科 王邦茂 曹海龙 浏览次数:

王邦茂


肠道微生态是指寄生于人体肠道内的微生物与人体之间相互作用而共同构成的一个生态系统,各种微生物相互制约、相互依赖达成动态平衡。肠道菌群具有保护宿主正常结构,参与机体物质代谢,提供宿主所需的维生素、氨基酸、脂质和碳水化合物等功能。其动态变化受到如饮食、生活方式、感染和益生菌的使用等多种环境因素与宿主因素的影响,肠道菌群结构与功能的改变会进一步影响消化系统多种疾病的发生发展。

研究证明,西式饮食或高脂高蛋白饮食可破坏肠道菌群结构,减少肠道短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的含量,增加厚壁菌门及志贺杆菌并减少双歧杆菌丰度,进而促进肠炎、肠癌及糖尿病等肠道和肠外疾病的发生,而补充膳食纤维及益生菌可部分预防或逆转其发生发展。此外,生命早期是构建肠道微生态的关键时期,产前状态、分娩方式、喂养方式及产后药物的使用产生的影响可持续至成年时期。本课题组发现母体摄入过量甜味剂三氯蔗糖,可减少肠道产丁酸菌进而促进成年期肝脏脂肪变。本文围绕2020年肠道微生态与消化系统疾病发生及防治的重要进展做一汇总。


肠道微生态与肠易激综合征

肠 易 激 综 合 征 (irritabl ebowel syndrome,IBS)是一种全球高发的功能性胃肠道疾病,以慢性或复发性腹痛、腹泻、排便习惯和大便性状异常为主要临床表现。其发病机制复杂,尚不完全明确,越来越多证据表明肠道微生态失调与IBS发病密切相关。研究指出IBS患者的肠道菌群多样性降低,厚壁菌门/拟杆菌门比值升高,乳杆菌科、肠杆菌科、拟杆菌属增加,同时伴有双歧杆菌属、粪杆菌属等的降低。肠道菌群失调可能通过破坏肠道黏膜屏障、影响胃肠动力、引起肠-脑轴功能紊乱、内脏高敏感等多种机制参与IBS发病。

针对肠道菌群的治疗策略对IBS的防治有重要意义:(1)饮食调节:规范化、个性化饮食管理可改善肠道菌群,增强肠屏障完整性并抑制低度炎症,从而缓解IBS患者症状。(2)抗生素:侯晓华教授团队最新研究发现利福昔明可增加IBS患者粪便中的双歧杆菌属,减少大肠杆菌和肠杆菌属,并增强IBS患者粪便细菌、真菌和黏膜细菌之间的关联。(3)益生菌制剂:笔者团队在2019年美国消化疾病周首次报道布拉氏酵母菌可通过上调肠道5-羟色胺转运体和调节肠道菌群抑制了肠道动力,为益生真菌缓解IBS提供理论依据。(4)粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT):IBS患者在接受FMT治疗后菌群组成向健康供体接近,症状得到一定程度改善。


肠道微生态与炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD),是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病,主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。在IBD发生发展过程中,肠道微生态失衡扮演了重要角色。在IBD患者中,肠道微生态平衡被打破,主要表现为菌群多样性和稳定性的降低,伴随着厚壁菌门、拟杆菌门和普拉梭菌等细菌及细菌产物如SCFAs和色氨酸衍生物等减少,而放线菌门和变形菌门等细菌以及牛磺酸等菌群代谢产物富集。笔者团队前期报道了母体高脂饮食可诱导子代肠道微生态失调进一步增加成年期结肠炎的易感性,并发现免疫识别受体及色氨酸代谢在其中起到关键作用(2020年美国消化疾病周口头汇报)。

多项研究指出IBD发生发展过程中某一细菌或分子的作用。黄秀娟教授和于君教授发现,从克罗恩病患者中分离出的奇异变形杆菌通过诱导多条信号通路活化和增加促炎因子产生,提示奇异变形杆菌可能在克罗恩病的发病机制中起到关键作用。刘占举教授团队报道了CD177+中性粒细胞通过促进IL-22的产生在IBD中发挥保护作用。丛英姿教授团队报道了SCFAs能够通过调节IL-22的产生,维持肠道免疫稳态。因此,肠道微生态不仅在IBD的发生发展中发挥重要作用,同时为指导IBD的治疗提供新视角。


肠道微生态与结直肠癌

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一。大量研究表明肠道微生态在结直肠癌的发生发展中具有重要作用。肠屏障紊乱导致的菌群入侵诱导癌症相关促炎细胞因子,失控的炎症反过来促进适应炎症环境的潜在有害菌生长。研究发现CRC患者粪便中梭杆菌、肠球菌科、消化链球菌明显增加,而柔嫩梭菌、双歧杆菌等相对减少,揭示了肠道微生态在CRC中的潜在作用。 

关于肠道微生态失调诱导CRC的机制较为复杂。研究发现,病原菌在基因水平上驱动宿主结肠上皮细胞抑癌基因的启动子高度甲基化进而抑制其表达。微生物群能够直接黏附于肠道上皮细胞,并通过多种免疫机制损害肠道上皮细胞连接。笔者团队发现微生物产生的多种代谢产物(如丁酸盐)具有抑制炎症及抗肿瘤作用,而次级胆汁酸则具有促进肿瘤发生发展的作用。于君教授团队报道了厌氧消化链球菌可通过其表面蛋白与肠癌细胞表面的整合素结合,激活下游信号通路,从而促进CRC的发生发展。房静远教授团队揭示了具核梭杆菌通过调节细胞自噬促进CRC化疗耐药,是CRC复发及预后不良的重要原因。致病菌在粪便中的变化可作为CRC患者的早期非侵入性诊断方法。通过饮食干预、益生菌及FMT等方式调节肠道菌群,可能预防CRC、增强化疗药物的疗效及降低不良反应。


肠道菌群与粪菌移植

FMT是一种将健康供体肠道菌群通过上、下消化道途径移植给患者从而恢复其肠道菌群多样性的创新性治疗方法。FMT已被多项医学指南推荐治疗艰难梭菌感染(clostridium difficile infections,CDI),其对复发性CDI的临床疗效可达90%。研究发现,使用精心筛选的冰冻粪便材料行胃镜下FMT可显著改善IBS患者的症状,且改善效果与移植剂量呈正相关。另一项研究表明,供体菌群代谢特性可驱动受体代谢反应,供体菌群可调节受体胆汁酸、SCFAs等产物的代谢过程和肠道转运时间。杨云生教授团队发现FMT可能部分通过调节宿主免疫反应发挥治疗作用,多种免疫分子可能成为评估FMT对溃疡性结肠炎治疗效果的标志物。张发明教授团队首次提出洗涤菌群移植的概念,即基于智能化粪菌分离系统及严格质控相关漂洗过程的粪菌移植,其在供体菌群的量化和质控、提高临床治疗安全性等方面明显优于传统的手工制备FMT。


小结

  肠道微生态的重要性日益受到人们重视,对其研究也越来越广泛和深入。现阶段,越来越多的研究开始根据肠道微生物的功能,通过改变微生物组来改善患者的健康状况。但我们需要清楚地认识到,微生物组研究仍处于初期阶段,关于什么是健康的微生物,尚未出现共识。此外,多种疾病的发生发展与肠道菌群失调之间的具体机制未完全明确,肠道菌群失调是疾病发生的因还是果仍未能完全明确。因此,深入探讨肠道菌群失调与疾病发生及发展的机制研究至关重要,使之为临床防治奠定基础。(摘自《中华医学信息导报》2020年第35卷第24期)



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