脑卒中是我国人口死亡和成人残疾的首要原因，慢性痛的全球发病率更是高达30%。虽然组织酸化一直被认为是两者的共性病理特征，但是直到1997年酸敏感离子通道（acid-sensingion channel，ASIC）的发现和鉴定，酸毒性神经损伤机制的神秘面纱才逐渐被揭开。上海交通大学的徐天乐教授带领团队联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心和中国科学院上海药物研究所开展“脑卒中和慢性痛的新机制研究”，经过十余年潜心攻关，聚焦ASIC的两个主要亚型ASIC1a和ASIC3的功能调控及其机制，经过数年积累和钻研，取得了一系列原创性新成果。该项目荣获中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

阐明脑卒中引发神经元死亡的新机制

神经元是包括人类在内的所有高等动物不可或缺的一类终末分化细胞，其不可再生性是许多神经系统疾病致残和致死的重要原因，故神经元的死亡机制和神经保护机制一直是基础医学和神经科学领域关注的重大科学问题。项目组系统研究了ASIC1a在缺血性脑卒中神经元死亡中的作用，创造性地提出并验证了脑卒中条件下ASIC1a介导谷氨酸兴奋性毒和酸毒耦联协同诱导细胞死亡的假说；发现内源性小分子精胺通过易化ASIC1a加剧脑卒中神经元损伤的分子机制；阐明了ASIC1a的组成型内吞调节酸诱导的神经元死亡的信号机制；发现线粒体内膜上表达有功能性的ASIC1a，揭示其介导活性氧自由基诱发神经损伤的机制；率先揭示了ASIC1a不依赖于离子通透的代谢性变构信号转导途径，可通过其C末端与受体相互作用蛋白1结合进而导致细胞程序性坏死从而贡献脑卒中发病的新机制。

揭示慢性痛神经可塑性异常的新机制

慢性痛是一种与炎症、神经损伤和肿瘤等疾病密切相关的不愉快的主观感觉和情绪体验，其诱发和维持的神经机制不清，导致临床治疗效果不理想，给患者家庭和社会造成巨大的经济和精神负担。在脊髓痛觉传导中枢，项目组率先鉴定了ASIC各亚型的分布规律；在此基础上，系统深入地研究了ASIC1a调节脊髓背角痛觉神经元可塑性的详细机制及其与慢性痛觉敏化导致行为异常的关系。基于这些新发现，项目组还系统分析了ASIC1a参与皮层神经可塑性调控的普遍性规律。在ASIC3与疼痛方面，项目组创立和发展了ASIC3通道的非质子门控假说，率先鉴定了ASIC3的非质子配体感受域，并筛选出多个非质子新配体，以此为基础研究了ASIC3在痛觉和痒觉感受中的重要贡献。项目组发现的ASIC3新配体也被开发成工具药，用以阐明ASIC3的病理生理学意义，推动形成了相关研究的新方向。（摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第18期）