2020年幽门螺杆菌研究领域的重要进展
发布日期:2021-02-19 13:44:23 来源:中华医学信息导报 作者: 南昌大学第一附属医院消化科 何丛 祝荫 浏览次数:

祝荫


幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种寄生于人体胃黏膜的革兰阴性菌,尽管近年来随着经济卫生条件的改善,其感染率有下降的趋势,但是全球仍有近一半人口感染Hp。2020年,Hp领域研究仍热度不减,国内外学者围绕Hp展开一系列基础与临床研究,共发表SCI论文1100余篇,其中高影响力文章(影响因子>10)有52篇。尽管欧美国家仍处于领先地位,但我国的发文量较以往呈增多趋势,在一定程度上也推动了该领域的发展。在此,笔者对2020年Hp研究领域取得的一些重要进展进行概述。


Hp感染与胃癌的关系

自1994年WHO所属的国际癌症研究中心将Hp列为Ⅰ类致癌因子以来,Hp感染对胃癌发生发展的影响得到广泛关注。2020年1月,《新英格兰医学杂志》发表了一篇来自韩国团队关于胃癌家族史与Hp治疗的研究,纳入1676例胃癌患者的一级亲属且Hp检测阳性,随机分为Hp根除治疗组和安慰剂组,通过长达9年的随访,结果显示Hp治疗组胃癌的发生率(1.2%)显著低于安慰剂组(2.7%),且Hp根除成功组胃癌发生率(0.8%)显著低于Hp持续感染组(2.9%),该研究为有胃癌家族史的Hp阳性患者的根除治疗提供循证学依据。2020年2月,来自美国的一项大样本回顾性队列研究报道Hp感染与胃癌发生风险,研究收集退伍军人健康管理系统中1994年1月1日至2018年12月31日371 813名退伍军人关于Hp诊治和胃癌发生的信息并进行风险评估,发现成功根除Hp可降低胃癌发生风险。2020年8月,中国台湾学者报道了一项长达14年的队列研究,研究者在胃癌高发区台湾马祖岛实行大规模根除Hp策略并观察该地区胃癌发生率和死亡率的变化,结果显示通过Hp的筛查和治疗策略,该岛Hp的感染率由64.2%下降至15.0%,癌前病变如萎缩性胃炎、肠化以及胃癌的发生率均显著下降,且Hp根除无远期不良反应,作者提出随着随访时间的延长,胃癌的死亡率也将实现下降的拐点。2020年11月,来自另一胃癌高发区哥伦比亚长达20年的前瞻性队列研究观察到抗Hp治疗可减轻胃黏膜的病理学评分,再次证实根除Hp的远期获益。基于以上高质量临床研究提供的循证学依据,2020年12月,Gut杂志发表《筛查与根除幽门螺杆菌预防胃癌:台北全球共识》,该共识与我国2019年在上海制定的《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控专家共识》不谋而合,为未来以根除Hp为出发点实现胃癌的一级预防指明了方向。


Hp感染的致病机制

Hp感染是慢性非萎缩性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌的始动因素,其中的生物学机制一直是人们关注的焦点,以期为阻断炎-癌转化提供分子靶点。2020年Hp相关的基础研究主要集中在探讨Hp毒力因子的致病性、Hp感染诱导的DNA损伤、促癌和抑癌基因表达失衡及其相关信号通路转导异常。2020年5月,J ClinInvest杂志发文提出Hp的毒力因子CagA可通过调控PI3K/Akt信号通路,诱导促凋亡基因Siva1的蛋白酶体降解,使携带DNA损伤的细胞继续存活从而增加癌变风险。2020年9月,Gut杂志的一项研究在人体、动物和细胞三个层面证实USF1基因在Hp致癌中发挥重要保护作用,Hp感染通过下调USF1的表达,进而促进p53的蛋白酶体降解,导致DNA损伤和胃癌的发生,未来USF1或可作为胃癌易感性的潜在标志物。此外,我国学者还探讨长链非编码RNAs(lncRNAs)在Hp致癌中的机制,发现Hp感染可上调lncRNA SNHG17的表达,通过SNHG17/NONO和SNHG17/miR-3909/RING1/Rad51信号通路破坏DNA损伤修复系统,最终诱导基因组不稳定,促进炎癌转化。笔者课题组在Hp感染诱导DNA损伤的机制方面也进行了深入研究,发现自噬在其中发挥重要作用,Hp感染通过抑制自噬,促进Rad51的泛素化降解,使DNA损伤修复不全,最终引起细胞的恶性转化。


Hp治疗新进展

虽然国内外指南推荐四联疗法作为Hp一线治疗方案,但在2020年人们对二联方案的关注度明显提高,多项来自日本的临床研究探索新型钾离子竞争性酸阻滞剂沃诺拉赞联合抗生素对根除Hp的疗效。2020年6月,Gut杂志发表一篇沃诺拉赞和低剂量阿莫西林二联7 d疗法作为一线Hp根除方案的多中心随机对照研究,ITT分析和PP分析显示二联方案的根除率为84.5%和87.1%,与三联(沃诺拉赞、阿莫西林、克拉霉素)7 d方案的根除率相当(89.2%和90.2%),且二联方案安全性较好,不良反应发生率与三联方案无显著差异。另一项研究针对Hp阳性的高中生探讨沃诺拉赞和阿莫西林二联疗法初次治疗的临床疗效,与上一项在成人中观察到的临床研究结果相似,二联疗法的根除率可达到85%,与三联疗法相比为非劣效性,且二联疗法的不良反应发生率略低于三联疗法。然而,目前关于沃诺拉赞在Hp治疗中的研究均来自日本,未来其他国家的多中心大样本随机对照研究将进一步为该药物辅助治疗Hp提供循证学依据。我国一项随机对照研究比较高剂量二联疗法(艾司奥美拉唑和阿莫西林)和铋剂四联疗法作为Hp根除一线方案的疗效,发现两组根除率无明显差异(>80%),且二联疗法不良反应发生率更低,患者的依从性也更好。一项随机对照研究的荟萃分析再次证实质子泵抑制剂阿莫西林二联疗法根除率与国内外指南推荐的方案相似,且不良反应更少,因此未来具有良好推广应用前景。


Hp感染与胃肠道微生态

近年来,肠道微生态在人体健康和疾病中的作用引起人们的广泛关注,被誉为人体“第二基因组”,然而针对Hp感染与胃肠道微生态的关系仍不清楚。2020年9月,Gut杂志发表一项来自我国胃癌高发区临朐县的研究,分别收集Hp治疗成功和失败患者的胃黏膜活检样本和粪便样本进行16S rRNA基因高通量测序,发现根除成功患者胃内菌群多样性较根除前明显增加,更接近于Hp阴性正常人;进一步通过物种差异分析筛选18种细菌构建菌群失衡指数,相关性分析显示菌群失衡指数与胃癌前病变呈正相关,且根除Hp后菌群失衡指数下降;此外成功根除Hp患者肠道内双歧杆菌等有益菌明显增加,提示Hp感染诱导的胃内菌群失衡可能参与胃癌的发生,而根除Hp不仅可纠正胃内菌群失衡,还对肠道菌群有益。香港学者发表的一项研究同样发现根除Hp后胃内菌群多样性明显增加,还鉴定出除Hp以外可能与胃癌前病变如萎缩和肠化密切相关的细菌,尤其是来自口腔的细菌包括消化链球菌、普氏菌属和罗氏菌属等,提出这些细菌可能参与Hp根除后胃癌的发生。

一直以来,Hp根除方案中多种抗生素的长期使用诱导的肠道菌群失衡是人们对Hp治疗的顾虑之一,那么益生菌辅助疗法能否发挥一定的调节作用呢?2020年6月,Helicobacter杂志发表了一篇来自日本的含沃诺拉赞三联Hp根除方案中添加益生菌对患者肠道菌群影响的随机对照研究,结果显示益生菌Biofermin-R可减轻根除方案中抗生素诱导的肠道菌群多样性下降,同时还可改善抗生素相关腹泻等不良反应。我国的一项多中心随机对照研究也证实了益生菌的作用,研究结果发现益生菌组较安慰剂组志贺菌、克雷伯菌和链球菌等致病菌的相对丰度明显减少,提示益生菌可改善Hp根除方案中抗生素诱导的肠道菌群失衡。一项荟萃分析报道根除Hp可引起患者肠道菌群组成的变化,因此在根除方案中添加益生菌或可发挥一定的调节作用,但未来仍需要进一步探索最佳益生菌组合,并进行多中心大样本的随机对照试验验证其疗效。


小结

回首2020年,在国内外学者的共同努力下,Hp研究领域取得了一些新的进展,Hp感染与胃癌的关系在大样本人群的长期随访数据中得到进一步证实,新型制酸药为Hp根除治疗带来了新的曙光,此外Hp感染与胃肠道微生态的关系也引起人们的广泛关注。期待2021年,Hp研究领域能够产出更多优秀的研究成果,为Hp的致病机制和治疗方案带来新的突破。

(摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第3期)



Produced By 大汉网络 大汉版通发布系统