2020年，新冠肺炎疫情对全球各个学科的发展均带来了挑战，风湿免疫领域的专家们迎难而上，在基础理论和临床研究等方面均取得了重要的突破和进展。本文从不同的疾病角度对2020年风湿免疫领域的学术进展进行阐述。

系统性红斑狼疮

研究方面，东亚地区荟萃分析13 377例系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者基因组学研究筛选并确认113个相关基因编码区域，包含43个新的易感基因位点。SLE患者单细胞转录组研究发现干扰素刺激基因表达明显上调，且与病情活动密切相关。

管理方面，研究人员纳入全球16个国家的1270例SLE患者队列来验证2019年欧洲抗风湿病联盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）/美国风湿病学会 （American College of Rheumatology，ACR） SLE分类标准，结果显示在多个亚组分析中其灵敏度和特异度均优于2012系统性红斑狼疮国际协作组/ACR和1997ACR分类标准。ACR历时两年发布《风湿病和骨骼肌肉疾病患者生殖健康管理指南》，包括12项未评级的临床实践声明和131项评级建议，涵盖避孕、辅助生殖、生育能力、雌激素替代、妊娠期管理和药物使用6大方面。中华医学会风湿病学分会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心和中国系统性红斑狼疮诊治协作组联合制定了《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，立足国际前沿，结合中国国情，以临床问题为导向，以循证医学为依据，推进早期诊断，达标治疗，最终改善SLE患者的长期预后。同时，首份《中国系统性红斑狼疮发展报告》也面向全国发布。

治疗方面，NEJM 发布的BLISS-LN研究，针对活动性狼疮性肾炎患者为期104周随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果显示，标准治疗基础上联合贝利尤单抗治疗组在所有4个关键性终点均显著优于安慰剂组；同时针对儿童SLE的Ⅱ期研究结果取得跟成人一致的疗效和安全性。由我国主导研发的泰它西普，能够同时阻断B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体，在治疗SLE的关键性Ⅱ期研究中达到主要研究终点。（赵久良 李梦涛）

类风湿关节炎

针对新冠肺炎对风湿免疫病患者健康的巨大威胁，EULAR发布了《SARS-CoV-2背景下EULAR对风湿和肌肉骨骼疾病管理的临时推荐》，对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和其他风湿性疾病患者在新冠肺炎疫情下的预防、访视、治疗调整等方面提供了重要的参考意见。

2020年ACR发布了新版RA管理推荐的草案，除了对于中高疾病活动度患者的初始治疗进一步强调了甲氨蝶呤的地位外，还提出了很多新的建议，如对于低疾病活动度患者有条件地推荐羟氯喹作为初始治疗药物；对于甲氨蝶呤初始治疗失败的患者，不再把传统改善病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）三联治疗和生物类/靶向合成类DMARDs放在同等地位，而是有条件地推荐首选后者；在糖皮质激素的使用方面提出酌情推荐不使用激素优于短期使用激素；对合并皮下结节、肺部病变、心衰、淋巴增殖性疾病、乙肝、脂肪肝等合并症患者的治疗做出推荐。

在新的药物方面，Janus激酶-1抑制剂Filgotinib和IL-6抑制剂Olokizumab分别在ACR2020和EULAR2020年会上报告了其Ⅲ期临床研究的结果，均显示出良好的有效性和安全性。（姜楠 田新平）

干燥综合征

北京协和医院报道了在B细胞中上皮间质相互作用蛋白与原发性干燥综合征（sjogrensyndrome，SS）发病相关，可能成为潜在的治疗靶点。脏器受累方面，超过1/4的SS患者存在未包含在ESSDAI评价系统中的系统受累，血清α1-微球蛋白可能是SS肾脏受累的有效生物标志物， SS相关关节炎通常是非侵蚀性，当合并抗环瓜氨酸肽抗体阳性时发展为RA的风险增加。我国多中心研究报道了全球最大的原发性SS相关肺动脉高压队列的危险因素、生存率及预后分层。

治疗方面，局部使用环孢素A和西罗莫司可能对干眼症有效。阿巴昔普、ianalumab和ofatumumab对SS患者较严重的临床表现可能有效。SS的淋巴瘤前期（如冷球蛋白血症血管炎、持续的腮腺肿大伴严重的潜在黏膜相关淋巴组织病变）采用生物制剂可能会让患者获益。针对SS患者B细胞过度增殖的新型药物，包括小分子抑制剂（如选择性Janus激酶-1、Syk、BTK、PI3Kδ抑制剂）、抗IL-7治疗，小剂量人重组IL-2治疗、抗B细胞活化因子/IL-17A（tibulizumab）、抗共刺激信号可诱导共刺激分子（prezalumab）、组织蛋白酶S抑制剂（RO545907）正处于临床试验中。

2020年中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组在《中华内科杂志》上发布了《原发性干燥综合征诊疗规范》。规范对诊断原发性SS的关键指标，血清抗SSA抗体和唇腺病理的检测给予解读和规范，以减少漏诊和过度诊断；对患者局部及系统损害的治疗给予建议并采用SS的疾病活动指数以评价疾病活动性及指导治疗。（王立 徐东）

脊柱关节炎

发病机制方面，研究表明肠道菌群失调在强直性脊柱炎的发病机制起到关键作用。这种菌群失调与已知炎症相关途径的微生物组的功能差异有关。在非人类白细胞抗原（human leucocyteantigen，HLA）基因座中，内质网氨基肽酶1基因单核苷酸多态性与HLA基因座的相关性最强。

脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA） 治疗方面，研究表明ixekizumab可用于治疗尚未应用bDMARD或对肿瘤坏死因子（tumor necrosic factor，TNF）抑制剂反应不足或不耐受的中轴SpA（axial spondyloarthritis，axSpA）患者。关于生物制剂减停药策略，有研究表明使用赛妥珠单抗（certolizumab pegol，CZP）治疗1年后持续缓解的早期axSpA患者，减少CZP的维持剂量使患者能够维持其缓解状态，而完全停止治疗则导致大多数患者复发。COVID-19对于SpA患者影响方面，来自COVID-19全球风湿病联盟注册中心的共患风湿免疫病和COVID-19患者数据表明：使用DMARDs并没有增加住院的概率；抗肿瘤坏死因子治疗与住院概率降低相关，而泼尼松≥10mg/d与住院概率升高相关。该研究共纳入风湿病患者600例，其中有48例（8%）为SpA患者。（张上珠 苏金梅）

银屑病关节炎

基础研究领域，主要集中在银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）的发病机制和生物学标志物的研究。IL-31、IL-23 被认为促进PsA的发生。趋化因子配体10在PsA患者组织、血清和/或血浆中升高，关节炎发作后这些水平下降。血浆凝胶素水平在PsA患者血清中显著降低，并与PsA疾病活动负相关。此外，一种新的靶向基质金属蛋白酶裂解的脯氨酸新表位的生物标志物PROM在PsA中较健康对照显著升高。

临床研究领域，探索了银屑病转化为PsA的危险因素，其中包括BMI、物理创伤和骨折，为病因研究及早期预防提供了线索。2020年6月欧洲抗风湿病联盟在《风湿病学年鉴》杂志上发表了靶向TNF、IL-17A-i、IL-23-p19、IL-6、CD80/86、TNF/IL-17A、IL-12/23、磷酸二酯酶-4和Janus激酶生物制剂疗效的综述，并同期发表了基于上述循证医学证据和专家意见相结合的PsA管理的最新共识。总体原则涉及PsA的性质及其临床表现的多样性，强调了协作管理和共享决策的必要性，给予了12条治疗建议。在治疗建议中指出：对于PsA中轴病变，TNF抑制剂或IL-17A抑制剂应作为一线抗风湿药物；Janus激酶-i主要在生物DMARD失败后进行；磷酸二酯酶-4抑制剂可应用于不适合上述药物的轻症PsA患者。（彭琳一 冷晓梅）

系统性硬化症

2020年在系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）患者皮肤硬化治疗方面有多项研究报道。在一项Ⅱ期的概念验证性研究中，与安慰剂相比，Romilkimab（SAR156597）（人源化的IgG4抗体，可以结合并中和IL-4和IL-13）可有效改善早期弥漫型SSc患者的改良Rodnan皮肤评分（mRSS），并有较好的安全性。一项52周的利奥西呱治疗早期弥漫型SSc患者皮肤硬化的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，与安慰剂组相比，利奥西呱未能明显降低早期弥漫型SSc患者的mRSS评分。此外，在一项小规模前瞻性研究中，北京协和医院的研究者发现托法替布可能有助于治疗有进展性皮肤病变的难治性早期弥漫型SSc患者。 

SSc间质性肺病（SScinterstitial lung disease，SSc-ILD）的诊治仍为关注的热点。一项源自欧洲硬皮病实验研究组数据库的SSc-ILD的大规模长期队列研究发现，在随访的前5年，每年均有23%~27%的SSc患者有ILD病变进展，大部分患者的肺部病变呈进展和稳定期交替。SENSCIS研究进一步报告了尼达尼布在SSc-ILD患者安全性和耐受性的数据，尼达尼布在SSc-ILD患者中的不良反应发生情况基本与特发性肺纤维化患者一致，腹泻最为常见。一项系统回顾共纳入了20项关于利妥昔单抗治疗SSc-ILD的研究，结果表明利妥昔单抗可以在治疗6个月及1年后有效改善SSc-ILD患者的用力肺活量和一氧化碳弥散量。

在COVID-19大流行期间，国际硬皮病联盟组织专家们撰写了疫情期间SSc患者诊治建议，为风湿科医生在此期间对SSc患者的诊治提供了参考。（周佳鑫 侯勇）

特发性炎性肌病

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）发病机制的研究在多层面深入展开。例如HLA-DRB1*03单倍型与抗Jo-1综合征相关，而HLA-DRB1*07:01与抗Mi2相关皮肌炎相关。吸烟史及HLA-DRB1*03:01等位基因导致发病风险增加。在抗黑色素瘤分化相关基因-5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）相关皮肌炎患者中，干扰素γ、IL-1β和IL-12在合并快速进展型间质性肺病中显著增高，有别于抗合成酶综合征。另外，风湿免疫病学专家注意到COVID-19临床特征与抗MDA5相关皮肌炎相似，提示两者可能有类似的病理生理过程。

肌炎特异性抗体已成为IIM研究和临床诊治的重要依据。法国研究者发现抗合成酶综合征和抗MDA5相关IIM所致的急性呼吸衰竭患者中，1/3无肺外表现，而抗MDA5+者的死亡率较高（84%比29%），强调了在不能明确病因的急性呼吸衰竭患者中检查肌炎抗体谱的必要性；抗FHL1抗体和抗PUF60抗体等新型自身抗体的临床意义仍在探索。

治疗学方面，2020年8月西班牙学者在线发表了抗MDA5相关皮肌炎伴快速进展型间质性肺病的诊治推荐意见，强调联合治疗的重要性及钙调磷酸酶抑制剂的地位。同时，生物制剂在难治性IIM方面的尝试也有进展，利妥昔单抗仍是大多难治性病例的首选，一项关于托法替布治疗难治性皮肌炎的小型Ⅱ期研究也在年底发表。北京协和医院报道了托珠单抗对于皮肌炎继发重症快速进展型间质性肺病的初步疗效。（吴婵媛 王迁）

系统性血管炎

PEXIVAS研究结果发现，在随访7年时，血浆置换并不能降低抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）患者死亡率和进展至终末期肾病的发生率， ACR年会上一项有关血浆置换在重症AAV治疗中的作用的荟萃分析发现，在重症患者中行血浆置换不能降低患者的死亡率，但可以降低急进性肾功能衰竭患者发展为终末期肾病的发生率。

补体C5a在AAV发病中起重要作用，C5a受体抑制剂Avacopan在经历了2项Ⅱ期临床研究取得良好结果的基础上，进行了全球多中心Ⅲ期RCT研究，即ADVOCATE研究，在2020年的EULAR年会上公布了研究结果。Avacopan在AAV诱导缓解期的疗效不劣于糖皮质激素，但在52周时维持缓解的疗效优于糖皮质激素治疗组，使Avacopan有望成为改变AAV治疗的重要药物。

2020年，英国风湿病学会发布了有关巨细胞动脉炎的诊断和治疗指南，建议除颞动脉活检外，颞动脉超声对巨细胞动脉炎的诊断有较好的敏感性和特异性。治疗上建议对活动性巨细胞动脉炎患者糖皮质激素的起始剂量应在泼尼松40 mg/d及以上，若无复发则在12~18个月后减停；若患者出现视力损害或颅内缺血症状时，可考虑予甲泼尼龙500～1000 mg连续冲击治疗3 d；对于存在糖皮质激素相关不良事件或相关风险因素者，可早期联合应用IL-6单抗或甲氨蝶呤治疗。

北京协和医院田新平教授团队在420例大动脉炎队列的长期随访中，结合血管超声及CTA影像检查结果判断疾病活动性，发现除血沉和C反应蛋白外，IL-6和TNFα水平与大动脉炎疾病活动性及长期预后相关，建议在随访时应常规监测。（李菁 田新平）

白塞综合征

基础研究中，白塞综合征（Beh?et's syndrome，BS）患者的Treg细胞和IL-10减少，Th17 / Treg细胞的比例升高，IL-23 / IL-17信号通路过度激活；促炎细胞因子IL-13、IL-18在活动性BS中高表达，且与疾病活动密切相关；抗炎细胞因子IL-38水平升高提示其在BS中有保护性作用。北京协和医院报道了BS患者单核细胞存在Fcγ受体表达失衡， FcγRⅡb表达下调而FcγRⅢ表达上调，且与疾病活动相关； 脂多糖和IgG刺激的BS单核细胞产生更高水平炎症细胞因子。

治疗手段的探索仍是研究热点。司库奇尤单抗治疗15例难治性BS黏膜和关节炎表型有效且安全，肠道受累也可能获益。活动性中枢神经系统受累BS的脑脊液IL-17显著高于健康对照，为抗IL-17治疗作为难治性神经BS治疗选择提供了依据。阿达木单抗治疗BS肠病的真实世界研究总体有效率达84.6%。乌司奴单抗和维多珠单抗是肠道BS未来诊疗策略的热点。土耳其等多国研究者联合推出了BS葡萄膜炎的诊断流程。英夫利昔单抗和干扰素-α2a治疗难治性BS葡萄膜炎疗效对比显示，两者疗效相当。托珠单抗治疗BS系统回顾显示，其可用于难治性眼、神经系统、血管受累，但不推荐用于皮肤黏膜和关节受累。北京协和医院报道了托法替布可有效治疗难治性BS的心脏大血管受累和关节炎，而对肠病疗效差。病例文献总结提示，对于合并骨髓增生异常综合征的BS患者，针对骨髓增生异常的化疗和造血干细胞移植可使患者获益。（刘金晶 郑文洁）

自身炎症性疾病

病因学方面， NatureImmunology发表了来自多国国际研究组的文章，证实家族性地中海热最常见的两个致病性基因突变起源于至少1800年前的中东地区，并且由于这两个突变能够增强携带者对于鼠疫杆菌的抵抗力，从而在此后多次鼠疫的选择压力下保存了下来。临床指南方面，欧洲分子遗传学质量网络和系统性自身炎症性疾病国际协会发布了单基因自身炎症性疾病基因诊断的新版指南，针对8种主要疾病的基因诊断流程给出了详细的建议。新疾病探索方面，David B Beck等人采用基因型驱动的策略，通过对2560名诊断不明的系统性炎症患者的外显子组数据进行分析，发现3名患者在同一基因（UBA1）的同一密码子存在体细胞突变，从而最终发现了一种新的成人发病的自身炎症性疾病，命名为VEXAS综合征。

国内临床研究方面，北京协和医院儿科团队报道了中国首个儿童单基因自身炎症性疾病队列，包含18种疾病共79名患者，患儿最常见的临床表现为皮疹（76%）、肌肉骨关节症状（66%）、发热（62%）、生长迟缓（33%）。北京协和医院风湿免疫科团队研究发现，在中国成人单基因自身炎症性疾病患者中，38.8%存在神经系统受累，常见的临床表现有头痛（90.3%）、感音神经性耳聋（19.4%）、脑梗死或出血（12.9%）等。（吴迪 沈敏）

IgG4相关性疾病

基础研究方面，研究确认CD27loCD28loCD57hi细胞是循环CD4 +细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）中主要的细胞亚类，并观察到了CD8+CTL在血液及组织中的克隆扩增。此外研究还发现CD4+CTL和CD8+CTL可诱导IgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）患者组织中间充质来源的非内皮细胞、非免疫细胞的凋亡。Della- Torre等人证明B细胞特别是浆母细胞通过产生促纤维化分子PDGF-B、表达参与细胞外基质重构的酶如LOXL2以及产生趋化因子等机制，可直接促进IgG4-RD患者的组织纤维化。

临床研究方面， Akiyama等人提出嗜酸性肉芽肿性多血管炎可表现为与IgG4-RD类似的泪腺和唾液腺肿胀，需进行鉴别。成纤维细胞激活蛋白特异性PET/CT有助于区分IgG4-RD的炎症和纤维化活动，这一发现对于优化IgG4-RD不同亚型的诊断及治疗具有重要意义。研究还发现IgG4-RD的疾病严重程度与自身抗体多样性增加相关, ≥2种自身抗体阳性的患者往往有更高的IgG亚型水平、更低的补体水平和更严重的器官受累。

治疗方面，利妥昔单抗对于维持疾病缓解的疗效继续得到了验证。最近有病例报道dupilumab（IL4R-α单克隆抗体）显著改善了一例伴有严重特应性表现的IgG4-RD患者的腹膜后纤维化。一项为期12个月的随机开放对照试验（NCT02703194）证实米氟米特联合糖皮质激素在预防IgG4-RD复发方面明显优于糖皮质激素单药治疗。其他探究IgG4-RD疗法的新药临床试验也在相继开展，如abatacept、inebilizumab（一种人源化抗CD19单克隆抗体），后者的相关试验是IgG4-RD的首个国际性多中心临床试验。（费允云 张文）

　（摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第4期）