袁勇贵

抑郁症（major depressive disorder，MDD）是以持续的情绪低落、兴趣减退、思维迟缓等为主要核心症状的常见精神疾病。据WHO报告，到2030年MDD将成为全球疾病总负担的第一位。最新数据表明，全球MDD终身患病率为8%~12%，而被诊断为精神病性抑郁的患者在随后的发作中成为精神疾病患者的可能性是非精神病性抑郁的10倍。MDD易反复发作且自杀率较高，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。2020年，抑郁症发病机制和治疗方面的研究也取得了重大突破。

抑郁症发病机制的研究进展

（一）遗传和表观遗传

 MDD的遗传度为30%～42%，基因和环境的交互作用可以通过改变边缘系统和皮层的结构导致大脑发生巨大的损伤，从而导致警觉、唤醒、行为、思维、学习和记忆等功能的异常。基于英国生物样本库的研究以126 522例MDD患者为对象，调查了基因与创伤的交互作用，发现与没有创伤的MDD患者（12%）相比，有创伤的MDD患者的遗传度显著增加（24%）。有趣的是，有创伤的MDD患者其遗传度与腰围显著相关。这一大型研究直接证实经历创伤的MDD患者遗传度显然更高，而这部分人群则成为MDD中更值得关注的对象。2020年，发表于Proc NatlAcad Sci USA 杂志的研究详细阐述了CD300f免疫受体基因与MDD的关系。该研究中人类研究结果表明女性CD300f受体胞质尾部普遍存在非同义单核苷酸多态性（C/T，rs2034310）抑制苏氨酸蛋白激酶C磷酸化，与抵抗MDD发病相关；而动物研究结果则进一步证实CD300f敲除雌鼠表现出了抑郁样特征。这一研究为阐释MDD亚型及女性MDD高发提供了新的思路。MDD常见病理生理通路相关的研究多提示，该通路中的基因多态性参与了MDD的发病，但结果一致性仍然较低，是未来研究的重要方向。

表观遗传学研究显示，环境变化和行为应激能够引起特定基因位点的表观遗传学改变（如组蛋白乙酰化和甲基化、DNA甲基化），从而调控MDD的易感性或恢复能力。MDD相关的表观遗传修饰常涉及下丘脑室旁核、前额叶皮层、海马、杏仁核、伏隔核、蓝斑和腹侧被盖区等脑区，而这些脑区与应激反应控制、情绪和抗抑郁剂疗效密切相关。2020年6月，Mol Psychiatry杂志报道，DNA甲基化程度可有效区分MDD患者与健康对照，且甲基化程度与吸烟、体重指数相关。2020年9月，Biol Psychiatry杂志报道东南大学姚红红教授团队N6-甲基腺苷（m6A）甲基化参与MDD发病的阶段性成果。该研究证实过表达的环状RNASTAG1捕获alkB同族体5并减少了alkB同族体5向细胞核的移位，导致星形胶质细胞中脂肪酸酰胺水解酶信使RNA的m6A甲基化增加和脂肪酸酰胺水解酶降解，随后抑制抑郁样行为和皮质醇诱导的星形胶质细胞丢失。上述研究有望为MDD的诊断提供客观生物标志物，为MDD治疗提供新靶点。

（二）神经影像

 　　2020年，多模态的结合以及不同影像学指标的分析是既往研究的重要延伸，而人工智能和大数据的使用则继续成为诸多影像学研究的热点。期望通过卷积神经网络、深度学习、机器学习等人工智能的方法寻找MDD神经影像学指标，并应用于MDD精准诊治的研究策略极具前景。包括Am J Psychiatry 、JAMA Psychiatry 、Mol Psychiatry 和Proc Natl Acad Sci USA在内的国际顶尖期刊均提示，影像学特征是MDD亚型的重要生物学指标，与MDD相关基因和生理指标的联合分析是明确MDD机制的有效手段。然而，MolPsychiatry杂志2020年发表的1项荟萃分析提出，目前仍缺乏证据表明神经影像学指标可用于识别MDD。

　　 1项7T静息态功能磁共振成像研究发现，MDD患者自下而上的情绪处理过程和自上而下情绪调节之间的相互作用出现了紊乱，杏仁核所承受的情绪反应会反向调节前额叶皮层的认知控制过程，从而导致规律活动的减少。该研究区别于既往研究中对局部功能的探讨，从整体上分析了情绪的调节系统，并明确了情绪调节之间的因果关系。有趣的是，2020年，东南大学袁勇贵教授团队的1项研究发现既往被忽视的白质功能异常在MDD的发病及抗抑郁剂疗效中也显示出了惊人的作用。事实证明，与健康对照相比，MDD患者的白质除了结构存在异常，其白质和灰质间的功能连接也广泛性降低。而这一结果为MDD的神经影像学研究提供了另一个方向。

　　 （三）免疫炎症

　　 早在1952年就有学者提出MDD与免疫炎症之间的相关性，免疫炎症在MDD及其治疗中的作用仍是未解之谜，依旧散发着魅力吸引众多学者深入研究。2020年，弗吉尼亚联邦大学生物标志物研究与精密医学中心在Biol Psychiatry杂志发表了他们的研究成果，详细阐述了免疫系统如何与大脑相互作用从而影响MDD的易感性。该研究从全甲基化组的角度进行研究，发现应激相关的神经免疫因子可通过神经生长因子受体（p75NTR/NGF）和固有免疫toll样受体信号通路发挥作用，是MDD的核心成分。遗传学研究则表明MDD患者异常表达的基因通常具有较强的天然免疫功能，可编码非随机蛋白—蛋白交互网络，并在天然免疫和中性粒细胞功能所特有的标准转录组模型中共表达。然而，免疫炎症因子在MDD中似乎缺乏特异性，特定免疫因子及通路在其他精神疾病和阿尔茨海默病、美洲锥虫病等疾病中亦发生了改变，MDD是否与上述疾病共享特定的免疫炎症通路仍需进一步研究。

　　 2012年，有研究报道肠道菌群可用于MDD的治疗，而这一领域的研究在2020年进入了快速发展的阶段。MDD患者肠道菌群在科和属水平上显著少于健康对照，尤其是普雷沃氏菌科、隐球菌科和粪便杆菌属。同时，肠道菌群与抑郁症状的严重程度显著相关，肠道完整性和炎症指标也与治疗效果相关。总结当前研究结果，肠道菌群和脑病理机制之间似乎并没有直接的因果关系，但“肠道菌群-炎症因子-脑”这一通路在MDD患者中表现出的异常变化及其之间的相互关系为明确MDD的发病及疗效机制提供了另一种崭新的观念。

抑郁症治疗的研究进展

 　　（一）抗抑郁剂治疗

　　 选择性5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂仍是MDD的一线用药，但其治疗有效率较低，仅30%的患者能够治愈。2020年，加州大学研究团队解释了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物治疗MDD效果不佳的原因，指出代谢指标和下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调与其密切相关。同时，致力于寻找MDD治疗靶点的研究从另一个角度为提高抗抑郁剂疗效的发展奠定了基础。2020年，发表于Neuropsychopharmacology杂志的研究提示选择性刺激小鼠mPFC的5-HT1A受体可显示出快速和持久的抗抑郁作用，且该作用是通过激活谷氨酸AMPA受体-BDNF-mTOR通路发挥作用。该研究为5-HT1A受体作为抗抑郁剂治疗的靶点提供了证据。而通过对众多研究的总结，氟西汀被认为是治疗成年人和儿童MDD的最佳选择。

近年来受到众多关注的氯胺酮在2020年引发了热议，即其是否能够用于难治性MDD的治疗。尽管至今为止，氯胺酮并没有被批准用于难治性MDD的治疗，但其优势已逐渐显现。与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂相比，氯胺酮不良反应较少，可极大地减少难治性MDD患者的经济负担，为难治性MDD患者带来更多获益。此外，很多激素和激素调控的化合物也被认为可用于MDD治疗，其治疗作用不仅可以归因于外周内分泌系统的调节，还可归因于激素对非内分泌相关的脑神经环路的作用。对包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴在内的内分泌系统的深入研究将为提高MDD的治疗效果指明方向。

 　　（二）心理治疗

　　 在MDD的心理治疗方面，心身医学TOP期刊Psychotherapy andPsychosomatics主编Fava教授团队近日发表于JAMA Psychiatry的文章对序贯联合药物治疗和心理治疗干预MDD的效果进行了总结，研究指出在急性期的药物治疗后实施心理治疗、单独心理治疗或联合抗抑郁剂治疗，均可降低MDD的复发风险。Lancet Psychiatry杂志发表的文章比较了药物治疗与心理治疗的效果，提示氟西汀联合认知行为治疗的效果优于单一认知行为治疗，但单一认知行为治疗的效果却优于单一氟西汀治疗。由此可见，心理治疗在提高MDD治愈率中与药物治疗一样，均扮演着重要的角色。

（三）物理治疗

　　 MDD的物理治疗方式多种多样，其中重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）应用广泛。相对于抗抑郁药而言，物理治疗没有肝脏毒性和胎儿毒性；而相对于心理治疗而言，物理治疗省时省力。2020年rTMS相关的研究发现，rTMS治疗可有效改善MDD患者的精神运动迟滞症状和认知功能水平；治疗时将rTMS定位于左背外侧前额叶或视觉皮层能够显著改善抑郁症状，且能够显著增加外周血环状RNA蛋白的表达。东南大学张志珺教授团队同样证实重复刺激视觉皮层5 d后，MDD患者异常增高的视觉皮层和前扣带回之间的功能连接出现了降低。与rTMS类似，tDCS也是一种能够改善神经系统功能、认知和行为的物理治疗方式，其作用机制和临床意义相关的结果被发表于2020年的Mol Psychiatry杂志。该研究报道，在任务训练中给予前额叶皮层tDCS治疗可能是提高MDD患者行为表现的有效方法。此外，tDCS对MDD患者的神经认知具有积极作用，而tDCS刺激参数对不同个体表现出的疗效差异可能与脑源性神经营养因子及儿茶酚氧位甲基转移酶的多态性相关。综合上述研究，物理治疗似乎更适用于孕产妇MDD患者等特殊人群，但其疗效机制仍需继续深入探索。

 　　（四）疗效评估

由于客观生物标志物的缺乏，个体的主观感受仍然是评价MDD治疗效果的金标准。目前，常用于评估MDD治疗效果的工具有汉密尔顿抑郁量表和蒙哥马利抑郁量表。2020年，LancetPsychiatry杂志明确指出，常用评估工具并不能最合理地反映MDD的治疗效果。首先，这些量表并不适用于难治性MDD患者，也无法长期监测抑郁症状；其次，蒙哥马利抑郁量表并不能完全捕捉到《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》中定义的所有核心症状，而汉密尔顿抑郁量表也太过于关注抑郁的生理症状；再次，这些量表并没有区分抑郁的不同方面（如快感缺失、忧郁症状和情感失调），而这些不同的方面很可能受不同的神经生理基础所调控，代表了MDD的不同亚型及其所伴有的特殊症状。最后，患者在接受评估时进行的是回顾性的阐述，而事实证明1~2周前的情绪状态在评估时已经发生了改变。要解决上述问题，则亟待制定新的评估工具以涵盖MDD的各个方面。

小结与展望

 　　2020年，“精准诊治”这一目标引领着MDD研究的方向。无论是明确客观的诊断指标还是寻找精确的治疗靶点和通路，都致力于有效提高MDD的诊治率，改善患者生活质量和减轻患者经济负担。尽管2020年有很多研究在MDD的病理及治疗机制中有所突破，但阐明上述问题仍然需要更加深入细致的研究，有幸的是，脑科学的急速发展加快了MDD实现精准诊治的步伐。在人工智能迅速发展的今天，利用先进的技术手段，深入探索MDD及其疗效的生物学机制，积极寻找客观生物标志物，将为MDD诊治率的提高带来曙光。

　　（摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第4期）