李毅

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是最常见的精神疾病之一，包涵了一组病因未明的精神症状。是包含了感知、思维、情感、行为等多方面异常的障碍，以精神活动与环境之间的不协调为特征。然而，SZ发生和发展的病理机制复杂，目前较为公认的观点为SZ是遗传和环境因素综合作用所致。已有研究证明SZ属于复杂多基因遗传疾病。在国内外的家系调查发现，SZ患者一级亲属的患病平均终身风险为5%~10%。在同卵双生子或父母双方均为SZ的子女中患病率上升到40%~50%，较一般人群高40多倍。来自同卵双生的遗传显示，同卵双生的双胞胎一个患病，另一个患病的概率约为48%，远远高于异卵双生的双胞胎。这表明遗传因素对疾病的影响是巨大的，同时由于同卵双生的遗传背景几乎相同，但是患病概率却远不相同，也提示了环境因素在该疾病的发病过程中起到重要作用。而环境因素作为SZ的另一重要致病因素，在SZ的研究中表现的日趋明显。

自然因素和非物质因素在精神分裂症的发病过程中起到重要作用

《三字经》中曾云：“昔孟母，择邻处”，以及“近朱者赤，近墨者黑”等古语，都在提示环境因素对一个人的影响是巨大的。环境不仅仅包括自然因素中的大气、水、土壤、植物、动物、微生物等，同时也包括了以观念、制度、行为准则等为内容的非物质因素，如成长背景，家庭关系，社会交往以及日常生活习惯中的衣、食、住、行对SZ的发病都有重要的作用。2009年有研究显示，出生在秋冬季的儿童较其他季节出生的儿童患SZ的概率更高。另外，相比于农村出生的人群，在城市中出生的人群有更高的SZ患病风险。这些都表明环境因素同样可以影响SZ的患病概率。同时，自然灾害中的洪水和SZ有明显的相关性，有研究显示洪水对SZ的滞后效应持续10 d。2020年JAMAPsychiatry发表的一项研究结果报道，在低收入环境中生活的时间越长，患SZ的风险越大，相应的随着家庭收入的增加患SZ的风险会降低。

环境因素导致表观遗传学改变

环境因素是如何影响SZ的发生呢？有学者认为，各种环境因素如妊娠时缺氧、孩童成长时的压力等都可以导致表观遗传学的改变，进而影响SZ的发生。有研究显示：父亲的生育年龄与SZ发生概率关系密切，父亲在生育时年龄越大，后代患SZ的概率越高，这可能是由于年纪较大父亲在生育时，配子中的新发突变增多，进而后代罹患SZ的概率越大。

表观遗传可以作用在遗传信息的多个水平，如核小体、组蛋白、DNA以及RNA。目前的研究显示，人有23对染色体，每一条染色体均由DNA缠绕组蛋白形成核小体，后者经高度压缩形成染色体。DNA在复制以及转录时，染色体需要由高度压缩状态打开。表观遗传则控制着染色体什么时候打开、基因在什么时候表达等。DNA甲基化、非编码RNA及组蛋白都是表观遗传的不同方式，大多数研究表明，过度甲基化导致基因的表达受到抑制。有研究提示DNA甲基化在SZ患者和正常对照的血液以及大脑中存在差异，全基因组范围内存在众多与SZ显著相关的甲基化位点。miRNA是非编码RNA中的一种，该RNA是一类不编码蛋白的RNA，但是可以控制mRNA的降解进而影响相关基因的表达。有报道表明miRNA在SZ与正常对照之间存在差异表达。这提示miRNA很有可能参与了SZ的发病机制。组蛋白上存在诸多的化学修饰，如磷酸化、乙酰化、甲基化等，这些化学修饰犹如开关一样精确地控制着DNA的表达。SZ和正常对照之间存在组蛋白化学修饰的差异，这提示组蛋白修饰也很有可能参与了SZ的发病机制。关于表观遗传的假说认为环境因素可以导致表观遗传学的改变，进而导致基因表达的紊乱，最终影响SZ的发生。

环境改变导致的免疫系统调节有可能参与精神分裂症的病理改变

除了基因水平上的改变，还有部分研究显示环境污染和SZ相关的免疫信号之间存在重叠，在SZ相关的免疫信号中发现许多人类或动物暴露于污染物的基因也发生改变，从而在污染介导的炎症信号和SZ的病理变化之间提供一个遗传的融合点。同时，“脑肠轴假说”认为肠道菌群的改变对免疫系统的调节产生的神经系统炎症有可能参与SZ的病理改变。SZ和暴露于污染空气中均可导致小胶质细胞炎性因子TNF-α、TLR4、IL-6、CD14和IL-1的高表达变化。有前瞻性研究显示PM2.5与SZ患者早期症状量表的四个症状纬度存在相关性，尤其是抑郁和焦虑，同时细胞因子IL-17的失衡在PM2.5对SZ患者的影响中起关键的作用。

总的来说，SZ的发生受到环境因素与遗传因素的共同影响，环境因素既可以单独作用于该疾病，也可以和遗传因素相互作用影响该疾病的发生。其中环境因素的影响主要通过影响基因的表达或者蛋白的功能、细胞的功能、神经环路及大脑的功能，呈现出层层递进的关系。目前针对SZ病理生理的系统研究还较少，需要引起更多的注意。期待有一天，我们能揭开SZ的神秘面纱，为该疾病的预防治疗提供新思路。

（摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第5期）