肺癌精准诊治策略研究和临床应用

肺癌是我国恶性肿瘤新发病例及死亡率均排名第一的恶性肿瘤，精准诊治是提高肺癌患者预后的关键。天津医科大学总医院的陈军教授带领项目组开展“肺癌精准诊治策略研究和临床应用”，历时10年，研究建立肺癌个体化诊疗平台，创建局部晚期肺癌以外科为主的全程管理和综合治疗的特色诊疗模式，并通过推广应用，取得了系列创新成果。

·在肺癌分子靶向治疗和获得性耐药机制、侵袭转移和肿瘤凋亡与耐药方面进行了系列研究，为进一步寻找新的分子靶点和逆转耐药奠定基础，该部分研究系统地报道了中国肺癌患者中EGFR基因突变和扩增、KRAS基因突变和EML4-ALK阳性的情况，深入研究了EGFR不同外显子突变的临床意义。

·探索并建立基于液体活检的肺癌精准检测策略，循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞相关分子标志物的检测可以用作指导肺癌患者个体化治疗和疗效评价。

·通过对局部晚期肺癌进行分子分型和分子分期，完善了肺癌个体化综合治疗的理论体系，建立了肺癌个体化诊疗的分子检测平台并应用于临床，为提高肺癌总生存率奠定基础。研究发现基于二代测序的肺部罕见肿瘤的基因检测可能有益于此类对放化疗不敏感肿瘤的治疗，能进一步提高肿瘤患者生存率。

·在开创局部晚期肺癌多种根治性手术的基础上，结合临床转化研究，建立了以外科为主的全程管理、综合治疗的特色肺癌诊疗模式，使局部晚期肺癌以外科为主的个体化综合治疗达到国际领先水平，提高了肺癌患者生存率，推动了行业的发展。

复杂先心病脑保护策略研究及临床应用

据统计，约60%的复杂先天性心脏病（先心病）患儿存在一定程度的脑损伤，主要表现为患儿的认知、心理及行为能力的下降，对患儿的长期生存质量造成了严重的负面影响。因此，南京医科大学附属儿童医院的莫绪明教授带领团队开展“复杂先心病脑保护策略研究及临床应用”，取得了系列创新成果。

1.创建深低温脑保护体系：项目组基于临床体外循环过程，对动物进行模拟，较早在国际上构建了深低温缺血再灌注动物模型并取脑组织进行检测，发现深低温在缺血再灌注过程中具有一定的脑保护作用，并且深低温缺血再灌注过程中的脑损伤涉及氧自由基和细胞凋亡的增加以及多种信号通路。

2.开展先心病脑损伤系列研究：从临床出发，对先心病患儿进行无创检测，在国内较早发现先心病患儿存在脑损伤，并且发现脑组织缺氧为先心病所致脑损伤的主要形式。

3.开拓复杂先心病患儿神经智力研究：项目组先后对200余例先心病患儿进行智力检测，结果发现复杂先心病患儿智力明显低于正常水平，缺氧程度、手术年龄、是否发绀以及是否低体重是先心病患儿认知功能的重要影响因素。

4.推动先心病脑保护的药物干预及应用转化研究：围绕先心病脑保护策略及临床应用等关键问题，开展了深低温缺血再灌注脑损伤标志物的研究、深低温缺血再灌注过程中脑保护药物的研究、深低温缺血再灌注过程中脑保护药物的临床应用研究。此外，还发明并应用多种专利以降低先心病患儿脑损伤风险。

垂体疾病的规范化诊治和垂体卓越中心的建立

垂体疾病在人群中的检出率不断升高，面对垂体患者人群的增加以及治疗方案和患者预后的巨大差异，垂体疾病的诊治亟须进一步规范。同时为推动垂体疾病的科学研究、建立健全垂体多学科协作（MDT）人才培养体系，需要建立一批MDT垂体卓越中心发挥引领示范作用，推动国内垂体疾病诊治迈上新台阶。北京协和医院的王任直教授带领项目组开展“垂体疾病的规范化诊治和垂体卓越中心的建立”，经过不懈努力，取得了一系列开创性成果。

1.创建了全国性垂体疾病组织：2012年4月，由北京协和医院王任直教授牵头，创建了中国垂体腺瘤协作组。

2.建立了我国垂体腺瘤规范化诊治体系：制定了国内所有与垂体腺瘤诊治相关的中国共识，对国内垂体疾病的规范化诊治起到了重要作用。

3.创建了多家垂体疾病MDT诊治中心以及团队医生的培养体系：协助全国30余家医院成立垂体腺瘤MDT疑难病会诊中心，80余家医院建立垂体腺瘤诊治体系。

4.建立了垂体疾病大样本临床数据库：总结垂体疾病临床诊治经验，建立了数据自动收集、整理、筛选、甄别、分析和利用系统，建立了患者自动随诊系统；利用数据库，开展多项临床研究，取得丰硕成果。

5.推动国内垂体科学前沿研究并达到国际领先水准：在国内率先应用双侧岩下窦采血技术实现了库欣病患者早期精确诊断和肿瘤定位；总结垂体柄增粗伴中枢性尿崩症患者和Rathke囊肿患者的治疗经验，发现对此类患者施行活检可以显著改善预后；针对老年人这一特殊人群的垂体瘤临床特点、手术结局和预后总结了经验；提出了卡麦角林的停药策略，很好地帮助泌乳素瘤患者获得最佳预后。

常见出生缺陷的环境病因机制与预防对策研究

出生缺陷是围产儿与婴幼儿死亡、先天残疾和成年期慢性疾病的重要原因。安徽医科大学的徐德祥教授带领项目组开展“常见出生缺陷的环境病因机制与预防对策研究”，采用多个模型证明胎盘发育受损和功能障碍在环境毒物所致常见出生缺陷中的共性作用，取得了系列创新成果。

1.筛查常见出生缺陷的环境危险因素：孕期暴露细菌脂多糖、环境重金属（镉和铅）、拟除虫菊酯和微量营养素缺乏是常见出生缺乏的环境危险因素。

2.建立模型：建立多个环境毒物所致生殖细胞损伤检测方法和常见出生缺陷动物模型并应用于机制性研究。

3.明确胎盘发育受损和功能障碍在环境毒物所致出生缺陷中的共性作用：孕期暴露细菌脂多糖抑制胎盘叶酸和营养物质转运，孕期暴露镉暴露干扰胎盘内分泌激素合成和代谢，孕期氰戊菊酯暴露下调胎盘甲状腺素代谢及其受体信号，孕期镉暴露引起胎盘线粒体和内质网应激，孕期细菌脂多糖暴露引起胎盘缺氧应激、热应激、氧化应激和内质网应激。

4.追踪母体孕期暴露环境毒物对子代代谢、神经行为和生殖内分泌发育的长期损害：孕期暴露细菌脂多糖下调胎肝孕烷X受体和CYP3A表达、调控胎肝和胎脑炎性因子基因表达，孕期暴露细菌脂多糖和拟除虫菊酯引起子代认知和神经行为发育的长期损害，孕期暴露细菌脂多糖和镉引起雄性后代睾丸发育不可逆性损害。

5.评估抗氧化剂对环境毒物所致睾丸生殖细胞凋亡和出生缺陷的拮抗效应：松果腺素拮抗镉所致睾丸生殖细胞凋亡，松果腺素和多种自由基清除剂对抗细菌脂多糖所致胎儿死亡、神经管畸形和宫内生长受限。

婴幼儿早期发育的机理及营养干预新技术的建立和推广应用

近年来，我国居民营养健康状况明显改善，但仍面临营养不足与过剩并存、营养相关疾病多发等问题，营养改善是“健康中国”战略的重要内容。首都儿科研究所的吴建新研究员带领项目组开展“婴幼儿早期发育的机理及营养干预新技术的建立和推广应用”，立足我国国情就当前婴幼儿发育存在的问题，经十七年潜心研究，取得了诸多创新成果。

·率先通过实验研究发现叶酸代谢紊乱会发生DNA甲基化修饰异常并引发胚胎发育障碍。

·首次通过实验研究发现叶酸代谢紊乱造成组蛋白化学修饰失衡引起胚胎神经发育异常。

·率先研究发现畸形胎儿组织中存在叶酸代谢紊乱。

·完成了4次涉及50万名儿童（0～6岁）身高体重和健康状况的调查：自1975年起直接牵头每十年一次的全国九省市儿童的体格发育调查，发现30年间儿童身高体重持续增长，城区身高增长2.7（1岁组）～5.2 cm（6岁组）、体重增长0.8（1岁组）～3.1 kg（6岁组），国家卫生健康委以此调查结果制定儿童生长发育的行业标准，用于各级妇幼机构作为儿童营养评价的重要基础指标。

·创建中国模式的贯穿婴幼期发育全程的母乳喂养和离乳期辅食添加的新技术：形成贯穿婴幼期发育全程的喂养链，率先建立婴幼儿纯母乳喂养促进新技术，建立离乳期辅食添加的科普示范新体系，完善了包括母乳喂养内容的疾病综合管理措施，改善30余个县市试点地区的万余名婴幼儿营养状况。

中国高危人群HIV经性传播综合防治措施创新与集成应用

艾滋病于1981年在美国首次报告，患者呈现严重免疫功能障碍，病死率极高。医生因无法挽救患者生命而感到无奈，社会因这一新的致死性传染病感到恐慌。艾滋病很快成为严重危害人类健康、威胁生命安全和社会经济发展的传染病。中国疾病预防控制中心的吴尊友研究员带领团队开展“中国高危人群HIV经性传播综合防治措施创新与集成应用”，历时22年，在创新阻断HIV传播预防新方法及其转化为防控策略等方面取得了五项重大创新及应用，在中国控制艾滋病流行的进程中发挥了关键作用，遏制了艾滋病快速上升的势头，为中国持续保持艾滋病低水平感染率作出了贡献。

·突破传统观念，率先将多科学综合应用于女性性工作者艾滋病高危性行为干预。

·创新HIV检测作为干预措施，实施以互联网为基础的HIV检测干预。

·创新发挥药物治疗的预防效果为预防HIV传播提供新方法。

·率先探索HIV感染者全员即时治疗，重建检测到治疗一站式流程，加快纳入治疗进度，降低病死率。

·创新断面研究和监测哨点与数学模型整合，科学评价高危人群HIV感染率和新发率。

项目成果的广泛应用，产生了巨大的社会效益。（1）为我国保持艾滋病低流行奠定了技术基础；（2）预防了大量 HIV 感染：抗病毒治疗作为预防措施，仅以预防夫妻间HIV性传播为例，就预防大量配偶感染；（3）预防了大量 HIV 感染者死亡：项目成果促进了治疗标准修订，简化了感染者从诊断到治疗的程序，使得更多患者能够及时获得抗病毒治疗。

耐药肺结核中西医联合治疗方案的构建及推广应用

20世纪60年代，邵长荣教授带领成立了全国第一个肺结核专题研究小组，逐步完成了对1113例难治性肺结核系统性中医临床及基础研究，确立“滋阴降火、行瘀杀虫”的中医治则，历经20余年研制出芩部丹片、三草颗粒、三参养肺颗粒、保肺片等系列抗痨中药复方。在邵长荣教授团队前期研究成果之上，上海中医药大学附属龙华医院的张惠勇教授带领项目组开展“耐药肺结核中西医联合治疗方案的构建及推广应用”，针对耐多药肺结核病、慢性纤维空洞型耐药肺结核、复治肺结核，通过中医病机、证候规律、治疗方案、中药体外抑菌、免疫机制、新药制备等中医药研究的多个关键环节开展了系统性、多层次研究，构建中医药在耐药性肺结核领域的完整研究体系。通过60多年3代人接续开展全国中西医领域多学科团队协同创新，显著提高了我国耐药肺结核病的防治水平，取得了4项科技创新。

·60年前团队率先提出“阴虚瘀热”是肺结核基本病理要素，“滋阴降火、行瘀杀虫”的基本治则，近10年完成全国多中心、大样本流行病学调查，深入揭示我国耐多药肺结核患者中医证候分布规律与病理基础。

·全国首次由中医单位牵头全国主要西医结核病单位构建联合攻关平台，先后完成多个高质量临床研究，集成优化形成耐药性肺结核有效的中西医联合治疗方案，证实明显提高耐药肺结核临床治愈率，兼具多靶点复合优势，并在全国范围内广泛推广应用。

·首次联合构建肺结核中药新药研究平台，产学研相结合开展肺结核中药新药创新性研究。

·创新结核诊断方法，推动构建中药复方作用机制实验研究平台，联合开展抗痨中药复方免疫微生物复合调控机制研究。

慢性肾脏病个体化精准防治新策略系列研究及临床应用

慢性肾脏病患病率高、预后差、医疗费用昂贵，已成为严重影响国人健康的重要健康问题，研究治疗慢性肾脏病的新策略、新方药、新机制，对于延缓其进展具有重要的指导意义和临床应用价值。上海中医药大学附属曙光医院的何立群教授带领项目组开展“慢性肾脏病个体化精准防治新策略系列研究及临床应用”，二十多年来进行系列临床和基础研究，创立了“清化祛瘀治肾病”学术思想体系和优化辨证治疗方案及具有自主知识产权的系列方药，在临床科研一体化研究中形成基于临床促进科研转化和理论创新的中医药研究模式，引领了中医肾脏学科发展。

1.理论创新：通过2771例大样本临床资料分析发现慢性肾脏病的关键病机为“瘀血湿热”；创立了疗效确切的慢性肾脏病中医辨证优化方案与系列方药——抗纤灵方、健脾清化方、肾衰冲剂、矢志方、四蚕方、固本通络方和糖肾宁；创建了病、证、法、方、理完备的“清化祛瘀治肾病”学术思想体系，完善和丰富中医药防治慢性肾脏病理论，为提高慢性肾脏病疗效奠定坚实的基础。

2.体系创新：构建具有中医特色全过程管理精准个体化防治IgA肾病和慢性肾脏病体系，引领和规范慢性肾脏病中医辨证和诊治实践；通过循证研究，不断优化和规范化中医综合治疗方案，反复验证“虚、瘀、湿、风、痰”病、证、法结合防治IgA肾病和慢性肾病的临床优势，疗效达到国内领先水平。

3.构建防治慢性肾脏病的体内外研究平台，明确中医药防治机制：建立慢性肾脏病免疫炎症评估模型、疗效预测模型，从肾脏血液动力学、氧化应激、细胞因子和免疫炎症等分子生物学等多角度多途径多靶点系统揭示“清化祛瘀”防治慢性肾脏病的抗肾纤维化调控新机制。（摘自《中华医学信息导报》2022年第37卷第8期）