细胞因子等生物大分子药物对于心脑系统的重大疾病具有较好治疗潜力，但由于难以克服心脏部位血流迅速和血脑屏障等生理瓶颈，因此无法充分发挥治疗作用。基于临床上缺乏心脑系统重大疾病的生物大分子药物安全高效递释系统的现状，温州医科大学的肖健研究员带领团队开展“心脑系统疾病的生物大分子药物高效递送和治疗”项目，针对心脑系统特殊生理结构的瓶颈和传统制剂的不足，基于自主知识产权的新辅料、新载体和新制剂技术，探索克服生理结构瓶颈的新途径，从制剂和机体两方面协同攻关，通过“制剂创新-途径创新-体系创新”构建心脑系统疾病的生物大分子药物安全高效递释系统，充分发挥“制剂学+生理学+药理学+医学影像学”等多学科技术联合优势，克服生物大分子药物临床应用的各个瓶颈，实现心脑系统重大疾病安全高效的治疗目的。该项目荣获中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

制剂技术创新：保证生物大分子药物活性的新辅料、新载体和制剂新技术

项目组基于国家药品监督管理局批准的安全药用辅料泊洛沙姆进行肝素化修饰，得到肝素-泊洛沙姆新辅料，保留了泊洛沙姆和肝素的全部优点；打破国际技术垄断，创新构建“明胶核心-脂质被覆”纳米粒等多种新型微囊、脂质体和微泡，解决现有微纳米载体对于稳定性差的水溶性大分子药物存在的载药量低、活性丧失、突释效应等问题；首创双水相体系制备大分子药物微纳米载体制剂，克服传统“油-水乳剂”体系制备法瓶颈，具有避免热处理、避免油-水界面吸附、提高载药量和包封率、提高活性大分子药物的结构稳定性等优点，解决现有制备法不适于包载水溶性大分子药物的瓶颈。

递释途径创新：克服生理屏障和生理障碍的新技术

项目组提出并验证了“超声连锁空化效应”等理论，阐释了超声空化效应对于细胞膜的可逆化致孔作用，进而利用造影剂微泡空化技术探索实现了成纤维细胞生长因子类生物大分子药物对于心脏的靶向速释和快速渗透的目的；利用超声波联合微泡造影剂产生的超声空化效应，可逆性开放血脑屏障等生物屏障，增加蛋白和多肽类大分子药物的入脑效率，基于动物实验研究成果在国际上创新提出“超声空化可逆开放血脑屏障技术是一种高效安全的大分子药物入脑策略”的观点；通过在头面部嗅觉解剖区域皮内注射伊文思蓝，发现其可以经三叉神经绕过血脑屏障进入脑桥和延髓，该研究首次揭示了头面部三叉神经的入脑递送效率和通路机制，为鼻嗅区通路之外绕过血脑屏障探索出一种新的神经通路。

治疗体系创新：构建心脑系统疾病治疗的生物大分子药物高效治疗系统

项目组构建了心脏疾病的药物高效治疗系统，发现“超声造影剂微泡+载药纳米粒”的给药系统不仅具有携载药物的作用，也具有可视化成像和瞬时空化爆破特点，控制药物在心脏部位定位释放和定点渗透；对于脑部疾病，项目组构建了“明胶核心-脂质被覆型纳米粒+鼻嗅神经入脑通路”的治疗系统、“头面部嗅觉解剖区域的皮内注射+三叉神经的入脑通路”的治疗系统和 “超声开放血脑屏障+影像示踪+载药纳米粒”的综合治疗系统，实现脑部重大疾病的高效治疗。（摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第20期）